"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Utilisation du traitement intermittent à la rifampicine et au pyrazinamide pour l’infection tuberculeuse latente dans le cadre d’un programme ciblé de dépistage de la tuberculose

Contexte Pour déterminer les taux d’hépatotoxicité et d’achèvement du traitement associés au traitement intermittent par rifampicine et pyrazinamide RZ pour une infection tuberculeuse latente, nous avons évalué une cohorte de patients d’un site de test tuberculinique ciblé dans le TennesseeMethods De février à novembre, un total de patients présentant une infection tuberculeuse latente reçu la thérapie préventive directement observée DOPT avec RZ administré deux fois par semaine pendant des mois La plupart des patients étaient jeunes, des hommes hispaniques qui avaient récemment immigré aux États-UnisResultats Au cours du traitement, l’hépatotoxicité s’est développée chez les patients%; ci-après dénommés «patients», et les taux d’ALT d’alanine aminotransférase de pointe qui étaient & gt; fois la limite supérieure de la normale ont été notés chez les patients des cas, avait une hépatotoxicité asymptomatique, et a nécessité une hospitalisation; Aucune hépatotoxicité n’est apparue après la prise de doses chez plus de la moitié des patients, et les patients ont reçu toutes les doses. Le risque d’hépatotoxicité associée au RZ était indépendamment associé au rapport d’âge plus avancé [OR], par an; P = Au total, les patients ont terminé le traitement par RZ. Les prédicteurs les plus forts pour la non-complétion du traitement par RZ étaient le développement d’un symptôme clinique. P & lt; et âge plus avancé OU, par année; P = Conclusions Malgré l’utilisation de DOPT, un dosage intermittent et une surveillance vigilante tout au long du traitement, le RZ était associé à un risque inacceptable d’hépatotoxicité

Bien que l’incidence de la tuberculose aux États-Unis ait diminué au cours de la dernière décennie, la proportion de cas dans les populations à risque augmente . En Amérique du Nord, plus de la moitié des cas de tuberculose sont survenus chez des personnes nées à l’étranger. le taux de cas de tuberculose était & gt; Les tests tuberculiniques ciblés et le traitement ont été recommandés comme stratégie pour concentrer les ressources limitées en santé publique sur l’identification des individus à haut risque, comme les personnes nées à l’étranger, qui bénéficieraient le plus du traitement. pour infection tuberculeuse latente LTBI La pierre angulaire d’un programme de tests tuberculiniques ciblés est de s’assurer que le traitement de l’ITL est effectué de manière sûre Bien que l’isoniazide soit efficace dans la prévention de la tuberculose et présente une toxicité relativement faible , des taux d’hépatotoxicité plus faibles ont été signalés dans des études menées dans des établissements correctionnels où une thérapie RZ intermittente ou quotidienne était administrée grâce au traitement préventif directement observé. DOPT Déterminer si les taux de sécurité et d’achèvement du traitement pouvaient être améliorés par un traitement intermittent , DOPT, et de surveillance fréquente, nous avons évalué l’utilisation de RZ dans un mise à l’essai ciblée de tests tuberculiniques ciblés Nous avons également examiné les facteurs qui pourraient prédire la toxicité liée au médicament ou l’incapacité à compléter la thérapie RZ

Méthodes

En collaboration avec les administrateurs de l’usine, le service régional de la santé a lancé un programme ciblé de dépistage de la tuberculose pour identifier et traiter les employés atteints de tuberculose ou d’ITL. Entre février et novembre, un total de travailleurs ont été testés et ont reçu un diagnostic de TBIL. , y compris les employés qui étaient & gt; Le traitement des patients atteints d’ITL a été interrompu plus tard, les employés qui étaient enceintes et les employés qui avaient déjà été traités. Au total, les employés atteints d’ITL recevaient un traitement par RZ deux fois par semaine et les employés INH Un examen rétrospectif des dossiers de santé publique des patients traités par RZ a été réalisé en mars et avril pour déterminer les taux de toxicité et d’achèvement du traitement. Évaluation des patients Le personnel du département régional de la santé et les infirmiers travaillant à l’usine ont pratiqué la peau tuberculinique. tests pour les employés selon la méthode Mantoux Employés dont le résultat était positif selon les critères ATS / CDC c.-à-d. induration de ⩾ mm pour les employés ayant eu un contact avec un tuberculeux et induration de ⩾ mm pour tous les autres employés ont été référés au département régional de la santé pour évaluation. Les administrateurs de ive congé pour les employés à la clinique et a souvent fourni le transport des employés à la clinique Un seul pneumologue qui était expérimenté dans la gestion de la tuberculose et LTBI effectué des évaluations cliniques et radiographiques de tous les patients Les données suivantes ont été enregistrées dans le registre régional de la santé pour chaque individu: information démographique; traitement antérieur pour la tuberculose ou l’ITL; antécédents médicaux, y compris l’infection à VIH signalée et les antécédents d’infection par le virus de l’hépatite B, l’infection par le virus de l’hépatite C ou par une autre maladie du foie; les médicaments actuels; facteurs de risque d’infection tuberculeuse; consommation d’alcool ou de drogues illicites La consommation d’alcool a été caractérisée comme suit: «moins d’un verre par jour en moyenne», «une ou plusieurs consommations par jour en moyenne» ou «consommation excessive». seulement si ce terme spécifique a été documenté Les taux d’enzymes hépatiques sériques ont été mesurés à l’inclusion et ont été considérés comme étant élevés si les taux d’ALT étaient de & gt; fois la LSN, par exemple, & gt; U / L Serologic dépistage du VIH a été offert à tous les patients Des interprètes espagnols ont été utilisés pour faciliter l’éducation des patients, l’évaluation clinique et le traitement et le suivi du traitement par LTBIT. Les patients ont reçu un traitement par RZ administré deux fois par semaine pendant un total de de doses La dose de rifampicine était mg pour tous les patients, sauf pour les patients qui pesaient & lt; La dose de pyrazinamide était de ~ mg / kg de poids corporel, avec une dose maximale de mg. Pour les patients avec des taux élevés d’ALT au départ, la décision d’initier ou de reporter le traitement a été prise par le pneumologue après avoir discuté les risques et avantages des deux options avec chaque patient RZ thérapie a été fournie à l’usine comme stricte DOPT “achèvement du traitement” a été défini comme un patient avaler des doses de RZMonitoring pendant le traitement Les patients devaient fournir une identification photographique à toutes les rencontres Surveillance clinique pour l’hépatotoxicité ou des symptômes cliniques en dehors de ceux évocateurs d’hépatotoxicité a été effectuée avant l’administration de chaque dose. La fréquence de surveillance en laboratoire pendant le traitement a été modifiée pendant l’étude pour rester en accord avec les recommandations ATS / CDC. passage de la surveillance au départ à la surveillance mensuelle et la n, bihebdomadaire, de sorte qu’une surveillance égale n’a pas été effectuée pour tous les patients Les dates de mise en œuvre de ces changements n’étaient pas clairement définies Le traitement a été différé ou interrompu à la discrétion du pneumologue et en fonction de la préférence du patient. de & gt; fois la LSN, c.-à-d. U / L, ainsi que plusieurs signes cliniques ou symptômes d’hépatotoxicité, y compris des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales ou un ictère, ou un taux d’ALT de & gt; Les analyses ont été réalisées à l’aide du logiciel statistique Stata, version Stata et du logiciel SPSS, version SPSS Les différences entre les variables continues ont été évaluées à l’aide du test U de Mann-Whitney. Les différences dans les variables catégorielles ont été évaluées à l’aide de statistiques statiques. Test Pear de Pearson ou test exact de Fisher L’âge a été évalué en tant que variable continue et en tant que variable catégorielle, l’âge des années étant utilisé comme valeur seuil pour la signification clinique Valeurs P bilatérales de & gt; Les comités d’examen institutionnel du Département de la santé de l’État du Tennessee Nashville et de l’Université Vanderbilt de Nashville ont approuvé l’étude.

Résultats

Caractéristiques au départ Les patients de la cohorte globale étaient principalement des hommes, et seuls les patients étaient & gt; Tableau des années d’âge Tous les patients étaient blancs; la plupart étaient hispaniques et l’espagnol identifié comme langue principale Près des deux tiers des patients ayant une durée de résidence connue aux États-Unis avaient immigré dans les années suivant le début de l’étude. Le Guatemala et le Mexique étaient les pays d’origine les plus courants. et les patients ont revendiqué l’origine américaine

Caractéristiques des patients présentant une infection tuberculeuse latente ayant reçu un traitement par la rifampicine et le pyrazinamideTable Voir les grandes lignesCaractéristiques des patients présentant une infection tuberculeuse latente ayant reçu un traitement par la rifampine et le pyrazinamide Des facteurs de risque de tuberculose ont été signalés par les patients, avec naissance étrangère et voyage à l’étranger. Tableau des facteurs de risque les plus fréquemment rapportés Tableau Peu de patients ont eu un contact avec un individu atteint de tuberculose et aucun n’a signalé d’incarcération récente ou d’itinérance chez les patients avec & gt; facteur de risque, les patients ont déclaré une naissance étrangère et un voyage à l’étranger, et les patients ont signalé une naissance étrangère et un contact connu avec une personne tuberculeuse. Certains patients avaient déjà reçu un diagnostic d’ITL, y compris des patients qui n’avaient pas suivi un traitement antérieur. L’INH et les patients qui n’avaient reçu aucun traitement antérieur pour les patients LTBIAll étaient en bonne santé à l’inclusion et aucun n’a rapporté de maladie hépatique, d’infection par le VIH ou d’hépatite virale. Un patient a déclaré avoir un diabète sucré non insulino-dépendant. l’étude, dont la plus courante était l’acétate de médroxyprogestérone n =, les contraceptifs oraux n =, et les médicaments pour le reflux gastro-œsophagien n = Environ un tiers des patients ont déclaré consommer de l’alcool, et peu ont rapporté avoir consommé de l’alcool ou consommé; boisson / jour Aucun signalé consommation de drogues illicites Au départ, les patients avaient des taux d’ALT élevés, mais tous avaient un taux d’aspartate aminotransférase de & lt; Le taux d’achèvement du traitement était de%, la plupart des patients ayant terminé le traitement par RZ quelques semaines après le début du traitement. Parmi les patients n’ayant pas terminé le traitement par RZ, il y avait des patients traitement avec INH auto-administré ou DOPT de mois ou de durée ou mois de traitement auto-administré par rifampine, et aucun développé hépatotoxicité. Un autre patient a commencé un traitement par INH après l’arrêt du traitement par RZ mais a été perdu de vue avant la fin du traitement. Les patients présentant un hépatotoxicité asymptomatique et une élévation des taux d’ALT, les patients ayant développé d’autres symptômes cliniques, les patients perdus de vue et les patients ayant choisi de cesser le traitement contenait “trop ​​de pilules”

Résultats de l’étude clinique Résultats cliniques pour les patients atteints d’une infection tuberculeuse latente ayant reçu un traitement par la rifampicine et le pyrazinamide Des symptômes cliniques se sont manifestés chez les patients et se sont manifestés à la fois en début de traitement et chez les patients atteints de tuberculose latente. en fin de traitement Il y avait des patients% de la cohorte totale avec des niveaux d’ALT élevés pendant le traitement RZ, et% de ces patients avaient des taux d’ALT qui étaient & gt; Au cours du traitement, les patients ont reçu des résultats négatifs aux tests de dépistage du virus de l’hépatite A, ont reçu des résultats négatifs aux tests du VHB, ont reçu des résultats négatifs aux tests du VHC et ont reçu des résultats négatifs aux tests du VIH. Les facteurs de non-complétion de la thérapie RZ comprenaient le vieillissement, l’apparition de symptômes cliniques, le sexe féminin, une plus longue durée de résidence aux États-Unis, une dose de rifampine plus faible et un poids corporel plus élevé au tableau de référence. est resté indépendant des prédicteurs de non-complétion de la thérapie RZ La durée de résidence aux Etats-Unis était fortement corrélée avec l’âge € =, selon le test de coefficient de Spearman; P & lt; , et, par conséquent, n’était pas inclus dans le modèle

TableauFormeFiche de téléchargement Facteurs de risque d’échec du traitement par la rifampicine et la pyrazinamideTable View largeTableau de lecture Facteurs de risque d’échec du traitement par la rifampine et le pyrazinamide Résultats chez les patients de la cohorte globale Chez les patients de la cohorte globale, l’incidence hépatotoxique Les patients ont développé une hépatotoxicité asymptomatique diagnostiquée par une élévation des taux d’ALT Aucun patient dans la cohorte globale ayant reçu un traitement antérieur pour l’ITL ou présentant une élévation des taux d’ALT au départ n’a développé d’hépatotoxicité. Consommation d’alcool, y compris le patient qui a consommé ~ bières / semaine et qui était un buveur de week-end L’utilisation d’autres médicaments, y compris acétaminophène / propoxyphène, ésoméprazole magnésium, bésylate d’amlodipine et / ou atorvastatine calcique, a été rapportée par les patients. wh o ont été testés pour l’hépatite virale ou l’infection VIH avaient des résultats négatifs les patients ont reçu des résultats négatifs des tests pour VHA, ont reçu des résultats négatifs des tests pour VHB, ont reçu des résultats négatifs des tests pour VHC, et ont reçu des résultats négatifs des tests pour le VIH

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints d’hépatotoxicitéTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients atteints d’hépatotoxicitéHépatotoxicité développée après la réception de doses seulement de RZ chez le patient, et patients% développé hépatotoxicité après que le patient avait reçu des doses de patients RZ avaient des symptômes, et les patients ont patients qui ont terminé le traitement, y compris avec des symptômes et sans symptômes Parmi ceux-ci, le patient asymptomatique avait un pic d’ALT de 11 jours avant l’achèvement du traitement, et avait un pic d’ALT de U / L vingt-huit jours après l’achèvement Un patient présentant une hépatotoxicité symptomatique a rapporté avoir souffert de nausées légères et de douleurs abdominales pendant le traitement et avait un taux d’ALT U / L. Son taux d’ALT a augmenté à U / L trente huit jours après la fin du traitement, bien que la sévérité de ses symptômes n’ait pas L’autre patient présentant une hépatotoxicité symptomatique a développé des nausées, des vomissements, une vingt-quatre jours après la fin du traitement. Deux patients ont été hospitalisés pour une hépatotoxicité sévère pendant le traitement par RZ. Un patient était un homme hispanique en bonne santé qui était né. au Texas et dont les risques de tuberculose comprenaient le voyage au Mexique. Il prenait de l’acétaminophène / propoxyphène au départ; Il a nié avoir consommé de l’alcool ou des drogues illicites et avait un statut VIH inconnu. Le patient a développé une anorexie, des douleurs abdominales et un ictère après avoir reçu la première dose de RZ. Il a été hospitalisé pendant plusieurs jours avec un pic d’AL / U. Résultats des tests sérologiques pour le VHA, le VHB et le VHC Une valeur normale d’ALAT a été enregistrée des mois après l’arrêt du traitement RZ. Le deuxième patient hospitalisé était un homme hispanique séronégatif en bonne santé qui avait immigré du Mexique des années avant la Il a déclaré avoir consommé de l’alcool en moyenne moins d’une fois par jour et avoir refusé de prendre d’autres médicaments. Il a développé des nausées et des douleurs abdominales après avoir reçu la première dose de RZ et a été hospitalisé pendant plusieurs jours. À l’hôpital, le patient a reçu des résultats négatifs de tests sérologiques pour le VHA, le VHB et le VHC, mais les résultats des tests de dépistage de drogue étaient positifs pour les méthamphétamines et les barbituriques. jours après la réception de sa dernière dose. Facteurs de risque d’hépatotoxicité Les facteurs de risque d’hépatotoxicité pendant le traitement par RZ comprenaient un âge plus avancé, une durée de résidence plus longue aux États-Unis, une dose plus faible de rifampicine et un poids corporel plus élevé. l’âge est resté indépendamment associé à l’hépatotoxicité La durée de résidence aux États-Unis n’a pas été incluse dans le modèle en raison de la forte corrélation avec l’âge

Vue de la table grandDownload slideVariables associées à l’hépatotoxicitéTable View largeTélécharger slideVariables associées à l’hépatotoxicité

Discussion

le risque associé pour les personnes qui étaient & gt; ans était & gt; Dans une étude similaire, Jasmer et al ont démontré que, parmi les personnes qui étaient & gt; Le risque de développer une hépatotoxicité due à la RZ était significativement plus élevé que le risque de développer une hépatotoxicité due à l’INH Malheureusement, notre capacité à obtenir des données adéquates sur d’autres facteurs de risque potentiels, tels que l’utilisation d’acétaminophène, l’hépatite virale, consommation excessive d’alcool, était limitée par la conception rétrospective de l’étude Ces expositions augmentent le risque de lésion hépatique pendant le traitement antituberculeux et peuvent avoir contribué à la survenue de lésions hépatiques associées au RZ dans la présente étude Clairement le bénéfice de tout traitement pour le traitement de l’ITL doit être soigneusement pesé contre la marge de sécurité, et les patients doivent être soigneusement évalués pour la présence de maladie hépatique sous-jacente et l’utilisation concomitante d’agents hépatotoxiques avant le traitement. L’étiologie de la lésion hépatique qui survient pendant le traitement RZ est incertaine, mais le pyrazinamide est probablement le médicament incriminé À noter, l’incidence de l’hépatotoxicité peut être plus La rifampine et le pyrazinamide sont utilisés ensemble lorsque les deux médicaments sont associés à l’isoniazide pour le traitement de la tuberculose Cette différence peut être due à l’antagonisme entre l’isoniazide et le pyrazinamide ou la rifampine, comme le suggèrent des études in vitro et des modèles murins Comme la plupart de nos patients ont reçu des doses similaires de pyrazinamide, nous ne pouvons pas déterminer si le risque de lésion hépatique était lié à la dose. La dose cumulative de pyrazinamide utilisée pour les régimes quotidiens est supérieure à celle utilisée pour les régimes bihebdomadaires. Premièrement, des taux plus faibles d’hépatotoxicité pendant le traitement par RZ ont été rapportés dans les cohortes séropositives par rapport aux cohortes séronégatives, ce qui suggère que l’immunité de l’hôte est intacte. peut contribuer à la lésion hépatique RZ-associée Deuxièmement, un rôle pour la prédisposition génétique a Sharma et al , qui ont montré que les patients ayant des allèles HLA spécifiques, l’absence de HLA-DQA * ou la présence de HLA-DQB * présentaient un risque accru de développer une hépatotoxicité induite par des médicaments antituberculeux. Un cas de lésion hépatique idiosyncratique vraisemblablement causée par une hypersensibilité médicamenteuse a été attribué au traitement par RZ Malgré des attentes de taux d’achèvement du traitement supérieurs associés à l’utilisation d’un régime plus court, les taux d’achèvement des études précédentes En revanche, le% de patients dans la présente étude a terminé la thérapie RZ grâce à l’utilisation de DOPT Chaisson et al ont également démontré des taux plus élevés d’achèvement de la thérapie RZ à travers le utilisation d’un traitement intermittent et DOPT Ainsi, l’avantage de schémas à base de rifampine plus courte peut être principalement associé à la fourniture de DOPT plutôt qu’avec le traitement plus court durée du traitement Lorsque les autres patients ayant suivi un traitement ultérieur par l’INH ou la rifampicine ont été inclus dans l’analyse, près de% de la cohorte de la présente étude ont terminé le traitement de l’ITL. Ceci suggère le recours à des interprètes, une éducation et des conseils intensifs. la mise sur le marché des médicaments et la surveillance peuvent également améliorer l’achèvement de la thérapie de l’ITL. Le développement de symptômes cliniques était un prédicteur important de l’arrêt du traitement par RZ. La plupart des patients ne présentaient que des symptômes mineurs, tels qu’éruptions cutanées, nausées ou autres symptômes non hépatotoxiques. D’autres rapports de faible tolérance de la RZ, comparés à l’INH Peut-être en fournissant une meilleure éducation sur les avantages de la thérapie pour l’ITL, en évaluant et en traitant les plaintes non significatives, et en rassurant fréquemment pendant le traitement, les personnes recevant un traitement. peut être encouragé à compléter la thérapie malgré une légère intolérance aux médicaments Si les personnes âgées étaient plus susceptibles d’interrompre le traitement, cela peut être attribué à l’association entre l’âge avancé et l’hépatotoxicité. Malgré un enthousiasme précoce pour le traitement par RZ, les données actuelles fournissent des preuves substantielles que le risque de toxicité est trop élevé. surveillance clinique et de laboratoire fréquente, DOPT, et une communication étroite avec les patients Une marge de sécurité élevée est nécessaire pour le traitement de l’ITL, car le risque de progression de la tuberculose est relativement faible chez les personnes atteintes de LTBI . du schéma de RZ plus court n’a pas été prouvé en dehors des paramètres dans lesquels la DOPT est utilisée Ces résultats étayent les recommandations actuelles ATS / CDC qui indiquent que la RZ ne devrait généralement pas être utilisée pour le traitement de la LTBI

Remerciements

Nous remercions le personnel du département de la santé du Tennessee pour son dévouement à la gestion clinique des patients et à l’élimination de la tuberculose au Tennessee. Nous remercions également le Dr Timothy Sterling pour sa contribution scientifique et son examen critique du manuscrit et le Dr Marion Kainer pour la consultation statistique. conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits