"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Une proposition de stratégie nationale pour le développement de vaccins antituberculeux

L’épidémie mondiale de tuberculose est à l’origine de ~% des décès dans le monde Malgré de récents efforts de lutte antituberculeuse concertés et largement réussis, l’incidence de la tuberculose aux Etats-Unis reste supérieure à l’objectif d’élimination déclaré de & lt; Les vaccins actuels de Bacille Calmette-Guérin, bien qu’efficaces dans la prévention de la tuberculose extrapulmonaire chez les jeunes enfants, ont démontré une efficacité très variable dans la prévention de la tuberculose pulmonaire chez l’adulte, le dépistage des tests cutanés et ne sont pas recommandés aux États-Unis. Le Conseil consultatif pour l’élimination de la tuberculose a récemment déclaré que la tuberculose ne serait pas éliminée des États-Unis sans un vaccin plus efficace. Les progrès scientifiques récents ont créé des possibilités sans précédent de développement de vaccins antituberculeux. proposé une stratégie nationale, ou schéma directeur, pour le développement d’un vaccin contre la tuberculose, qui est présenté ici

introduction

que l’objectif d’élimination de l’année; Ce niveau de progrès quelque peu décevant, bien que significatif, vers l’élimination de la tuberculose aux États-Unis, ainsi que la reconnaissance de l’aggravation de l’épidémie mondiale de tuberculose et de son impact sur les États-Unis, ont conduit l’ACET à définir Jeffrey R Starke, MD [Président, ACET], dans une lettre adressée à l’honorable Donna Shalala, octobre, communication personnelle, pour le secrétaire du ministère de la Santé et des Services sociaux des États-Unis. Étant donné qu’un pourcentage croissant de tuberculeux aux États-Unis sont nés à l’étranger, les États-Unis devront «investir à l’étranger et au pays pour améliorer les efforts internationaux de lutte antituberculeuse». Les «normes appropriées» pour les services antituberculeux dans un contexte de soins coordonnés devront être «développé et appliqué» L’orientation et la stratégie nationales des accords de coopération CDC L’élimination de la tuberculose ne peut probablement pas être réalisée aux Etats-Unis sans le développement d’un vaccin efficace. L’effort de recherche pour développer le vaccin doit être une priorité fédérale, avec des fonds de recherche adéquats mis à disposition. L’ACET s’est récemment étendu sur le besoin urgent de nouveaux vaccins antituberculeux plus efficaces et a appelé au développement d’une «stratégie globale et consensuelle» pour atteindre cet objectif. L’Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID, ACET) et le Bureau national du programme de vaccination (NVPO) ont organisé en mars un atelier intitulé «Plan d’action pour le développement de vaccins antituberculeux». Barry Bloom, alors du Collège de Médecine Albert Einstein et du Howa Hughes Medical Institute Les participants comprenaient des représentants des communautés universitaires de recherche sur la tuberculose, le développement de vaccins et les essais cliniques, les fabricants de vaccins, ACET, CDC, le Comité directeur de l’OMS sur l’immunologie des mycobactéries, l’Union Internationale contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires IUATLD , la FDA de la Food and Drug Administration des États-Unis, le NVPO et le NIAIDThis ont discuté du fardeau mondial de la tuberculose; les possibilités actuelles de recherche sur les vaccins antituberculeux; stratégies pour développer des vaccins antituberculeux; Les participants ont convenu que des vaccins antituberculeux efficaces sont nécessaires de toute urgence et que le développement de ces vaccins exigera un engagement à long terme et une collaboration internationale et nationale soutenue. Un projet de document intitulé «Plan directeur pour le développement de vaccins antituberculeux» a été présenté et discuté avec un large public de chercheurs, contrôleurs et fabricants de vaccins sur la tuberculose lors du Symposium international sur le développement et l’évaluation des vaccins antituberculeux organisé par NVPO à San Francisco en août. Lors de cette réunion, le Comité consultatif national sur les vaccins et l’ACET ont approuvé un avant-projet final en octobre et en novembre respectivement. Ces groupes consultatifs sont en train de présenter le plan au Secrétaire du DHHS et son personnel pour consid Premièrement, on craint qu’un effort concerté pour développer un vaccin antituberculeux détourne des ressources de l’urgente nécessité de soigner les patients actuels. Mon point de vue personnel est que ce n’est pas et ne devrait pas devenir «un ou “situation; Le développement de vaccins et le contrôle de la tuberculose qui utilisent les outils actuellement disponibles ne sont pas des priorités concurrentes, mais sont complémentaires. Le rapport de plan vise à: élaborer une stratégie pour un effort efficace et efficace de développement de vaccins antituberculeux et à mieux faire connaître la tuberculose; un problème important dans ce pays, ainsi que dans d’autres pays. Les stratégies de lutte actuelles et le développement de vaccins améliorés devraient être des efforts synergiques qui profitent aux patients tuberculeux et aux patients tuberculeux de demain. Deuxièmement, la période prolongée souvent requise pour le développement vaccinal ne doit pas nous décourager. entreprendre cette tâche difficile mais urgente Comme William Shakespeare a écrit: «Nos doutes sont des traîtres / Et nous font perdre le bien que nous pourrions souvent gagner / Par peur d’essayer» Craindre d’essayer de développer un vaccin antituberculeux efficace peut inutilement consigner nos enfants et petits-enfants à un monde encore en proie à des tubercules Le plan directeur pour le développement de vaccins antituberculeux et la liste des participants à l’atelier de mars

Plan directeur pour le développement de vaccins contre la tuberculose

En mars, l’ACET DHHS, le NVPO et les Instituts nationaux de la santé du NIAID ont organisé un atelier pour élaborer une stratégie nationale de développement de vaccins antituberculeux efficaces. Le rapport de cet atelier suit

Recommandations et conclusions

réponses immunitaires humaines vis-à-vis de pathogènes bactériens; cela conduira également à des approches améliorées pour le développement d’outils diagnostiques et la conception d’essais cliniques complexes de vaccins. Une telle entreprise nécessitera un investissement à long terme – au moins des années – jusqu’à ce que les candidats vaccins les plus susceptibles d’être sûrs et protecteurs soient mise en œuvre au niveau mondialUn haut degré de collaboration et de coordination sera nécessaire pour développer des vaccins contre la tuberculose. Développement d’un partenariat de travail qui lie l’expertise des organisations NIH en recherche biomédicale, CDC en épidémiologie, FDA en affaires réglementaires et interactions avec l’industrie, l’USAID en santé internationale, l’OMS et l’Union internationale contre la tuberculose et les maladies respiratoires dans le contrôle mondial de la tuberculose, les chercheurs académiques et industriels, les scientifiques et les agents de santé dans les pays qui ont besoin d’infrastructures pour évaluer la tuberculose. vaccin efficace nécessitera d’abord un engagement important envers la recherche scientifique fondamentale pour identifier les mécanismes immunitaires et les antigènes nécessaires ou suffisants pour obtenir une protection contre la tuberculoseLes avancées scientifiques des dernières années, notamment le séquençage du génome entier du bacille tuberculeux, constituent un début prometteur pour comprendre la nature de la tuberculose. Ce vaccin pathogène et les réponses immunitaires chez les animaux En très peu de temps, – les vaccins candidats ont été développés au stade de l’évaluation chez les modèles animaux dengue. Une meilleure compréhension des réponses immunitaires humaines au bacille tuberculeux est nécessaire pour connaître les réponses les mieux corrélées. résistance au cours naturel de l’infection et chez les individus recevant le vaccin BCG Calmette-Guérin BCG existant. Des installations et une formation accrues doivent être disponibles pour le développement et l’utilisation de modèles animaux, y compris les petits animaux et les primates, pour savoir lesquels de nombreux vaccins sont sûrs et plus susceptibles de conférer p Il est essentiel que les établissements produisent des vaccins candidats issus de la recherche fondamentale dans de bonnes pratiques de laboratoire ou de bonnes pratiques de fabrication, qui sont nécessaires pour garantir que les produits utilisés dans les essais de vaccins humains sont aussi sûrs La capacité de mener des essais vaccinaux nécessitera la mise en place d’installations aux États-Unis ayant l’expertise immunologique et microbiologique pour développer des points de terminaison utiles ou des marqueurs de protection et où les essais précoces humains de phases I et II peuvent évaluer la sécurité et l’immunogénicité. l’efficacité protectrice des vaccins candidats, régions du monde avec des taux élevés d’infection tuberculeuse et de la maladie devront être identifiés qui peuvent fournir le pouvoir statistique nécessaire pour obtenir des résultats définitifs et peuvent assurer l’optimisation des ressources dans la conduite des essais humainsLong terme international collaborations scientifiques ont besoin être encouragé et initié, avec formation et développement d’infrastructures, pour permettre l’étude de l’épidémiologie de la tuberculose et le développement de sites où des essais de terrain à grande échelle et à long terme peuvent être menés à bien. Il y aura un besoin continu de surveillance épidémiologique En termes humains et économiques, la prévention de la tuberculose est préférable au traitement de la maladie Une stratégie vaccinale efficace est justifiée aux États-Unis par la réduction prévue du risque de maladie chez les voyageurs du monde entier. , coûts de traitement, coûts des soins et coûts du programme Un investissement de millions de dollars sur plusieurs années pour développer un vaccin efficace rapproche le coût du contrôle et du traitement de la tuberculose aux États-Unis pour une seule année, actuellement estimé à Le retour des bénéfices santé d’un vaccin efficace pour prévenir la tuberculose La plupart des recherches historiques sur l’ironie de la tuberculose montrent qu’il a toujours été considéré que les interventions actuelles élimineraient cette maladie en tant que problème majeur de santé publique. Le BCG, une tuberculose bovine atténuée La streptomycine a été reconnue comme la drogue miracle de la tuberculose. Cependant, même avec de meilleurs antibiotiques, la tuberculose reste un problème de santé majeur à l’échelle mondiale. à l’appui de la recherche sur de nouveaux outils et stratégies, en supposant qu’avec les interventions existantes, la maladie disparaîtrait Nous ne recommandons pas un effort national concerté pour développer un vaccin ou des vaccins qui auraient un impact significatif sur la tuberculose aux Etats-Unis et globalement

Le fardeau mondial de la tuberculose

Le coût des cas multirésistants a été estimé à $, par cas Le coût actuel de la lutte antituberculeuse aux Etats-Unis est estimé à $. millions de dollars par an Bien que les États-Unis aient mieux contrôlé la tuberculose ces dernières années, un certain nombre de facteurs militent en faveur d’un risque accru de tuberculose, même aux États-Unis. Au cours de ce siècle, Bien que les stratégies de contrôle de l’environnement aient réussi à réduire la propagation de l’infection tuberculeuse dans les hôpitaux, il est difficile d’adapter efficacement ces mesures aux ménages individuels ou aux groupes communautaires. De plus, l’émergence inquiétante de la tuberculose multirésistante est une préoccupation tant aux États-Unis qu’à l’étranger. Aux États-Unis, la tuberculose multirésistante Dans des pays tels que la Corée du Sud et la Chine, la résistance à l’isoniazide, la drogue principale, est de% -%, et dans certaines parties de la Russie et de l’Europe de l’Est, la résistance La sensibilité à la tuberculose est l’une des premières manifestations de l’immunosuppression dans l’infection par le VIH, et la tuberculose est la cause imputable du décès chez un tiers des patients avec le SIDA en Afrique Bien que le risque de développer une tuberculose soit de ~% pour les personnes immunocompétentes aux États-Unis, le risque est nettement plus élevé pour les personnes infectées par le VIH,% -% chaque année. millions de voyageurs internationaux, d’aéroports soutenant les voyages internationaux et de millions de voyageurs internationaux qui entrent aux États-Unis Bien que la majorité des patients atteints de tuberculose aux États-Unis soient originaires de ce pays, un pourcentage croissant de cas aux États-Unis concerne des personnes nées à l’étranger. Le manque de mesures pour prévenir et traiter la tuberculose partout dans le monde menace notre capacité à Les outils et, dans les zones de faible endémicité, les tests cutanés utilisés pour traiter et prévenir la tuberculose ont été développés dans la première moitié de ce siècle et sont insuffisants pour l’épidémie actuelle. La stratégie la plus efficace contre la tuberculose, traitement de courte durée observé directement; DOTS, a été adopté par l’OMS pour le contrôle mondial de la tuberculose DOTS exige que la pharmacothérapie soit supervisée pour assurer la conformité Malheureusement, cette exigence et d’autres obstacles importants limitent la mise en œuvre de la stratégie DOTS; En outre, la chimiothérapie est chère et a des effets secondaires importants, et une guérison nécessite – mois de thérapie directement observée En conséquence, la conformité des patients est difficile à maintenir, même dans les pays De plus, les médicaments DOTS actuels sont largement inefficaces contre la tuberculose multirésistante, une préoccupation croissante La chimiothérapie préventive pour bloquer la conversion de l’infection en maladie active peut être un outil utile, mais les limites comprennent des difficultés à identifier la meilleure population pour le traitement, Le BCG est le seul vaccin actuellement disponible contre la tuberculose et le plus largement administré de tous les vaccins du Programme élargi de vaccination de l’OMS. Il protège manifestement les enfants contre la tuberculose disséminée et méningée, qui sont asso Il a récemment été démontré qu’il protège contre la lèpre, mais son efficacité dans la prévention de la tuberculose pulmonaire chez les adultes a varié de façon spectaculaire dans des études approfondies menées dans différentes parties du monde, de% au Royaume-Uni à% en Inde. résultat, son effet sur l’épidémiologie de la tuberculose a été négligeable. Le vaccin BCG n’est pas recommandé pour une utilisation générale aux Etats-Unis car le vaccin a une faible efficacité et interfère avec le dépistage cutané. L’ACET a publié un plan stratégique pour l’élimination de la tuberculose aux États-Unis. l’incidence de la tuberculose aux États-Unis est maintenant plus élevée qu’elle ne devrait l’être pour atteindre cet objectif d’élimination. ACET a donc récemment déclaré que «sans une stratégie d’intervention révolutionnaire, un nouveau vaccin antituberculeux, le bilan mondial de la tuberculose ne sera pas réduit. substantiellement, et la maladie ne sera pas éliminée aux États-Unis et dans d’autres pays à faible incidence “Les modèles actuels démontrent l’effet bénéfique qui résulterait de la combinaison d’une vaccination efficace avec un traitement antituberculeux

Opportunités dans la recherche sur la tuberculose

Ces informations seront en partie utilisées pour aider à identifier les antigènes conférant une protection contre la tuberculose. En quelques années seulement, des candidats vaccins ont vu le jour qui méritent d’être dépistés dans de petits modèles animaux, et ce nombre risque d’augmenter. Les mécanismes immunologiques suffisants de la résistance à la tuberculose restent incertains, il sera nécessaire de rechercher de nombreux candidats pour identifier ceux qui sont les plus prometteurs pour les essais humains Les concepts vaccinaux actuellement étudiés chez les animaux de laboratoire comprennent les suivantsVaccins vivants atténués Ceux-ci comprennent les vaccins BCG génétiquement modifiés Les autres vaccins vivants atténués utiliseraient des antigènes protecteurs de M tuberculosis exprimés dans des vecteurs vivants atténués, tels que les virus de la vaccine ou de l’avipox. , ou Bactéries manipulées, telles que Salmonella et Listeria Les avantages de ces vaccins sont leur capacité potentielle à engendrer une mémoire immunologique qui persiste pendant de longues périodes, induisent des réponses immunitaires sur les muqueuses et sont relativement peu coûteuses à fabriquer. Un inconvénient est le risque d’effets néfastes engendrés. Vaccins sous-immunitaires Il s’agit de protéines ou de peptides et éventuellement d’antigènes lipidiques et glucidiques. Il a été démontré que plusieurs vaccins sous-unitaires contribuent à la protection des modèles animaux lorsqu’ils sont administrés dans des formulations adjuvantes qui améliorent leur capacité à générer des immunités. réponses et peut-être augmenter la durée de protection Etant donné que M tuberculosis possède des gènes codant chacun pour une protéine différente, il y aura beaucoup d’antigènes à cribler et un grand besoin de simplifier la logistique pour identifier les protéines les plus prometteuses. Est-ce que c’est Ils sont constitués de composants moléculaires définis qui, en général, provoquent moins de réactions indésirables et sont plus faciles à fabriquer de façon reproductible que les vaccins à germes entiers. Une telle approche limite la cherté des sous-unités et la durée de l’immunité est relativement courte. Des vaccins et des adjuvants complexes ou des systèmes d’administration seront probablement nécessaires. Vaccins à ADNNaked Ils sont constitués d’antigènes protecteurs codant l’ADN et peuvent être produits et purifiés relativement peu cher chez Escherichia coli. L’ADN est injecté dans le muscle ou la peau. exprimé par les propres cellules de l’hôte Ceci représente une nouvelle approche passionnante de la vaccination Il est remarquable que les réponses chez les petits animaux incluaient à la fois les lymphocytes T cytotoxiques et les anticorps, et dans une proportion significative de cas, ces réponses ont persisté pendant de longues périodes. efficacité à court terme et la sécurité des vaccins à ADN nu n’ont pas encore été n établi chez l’homme, les avantages de ces vaccins sont la simplicité et la possibilité d’introduire des antigènes multiples à faible coût. Comment choisir les vaccins candidats les plus prometteurs pour les essais cliniques? reste une question complexe mais critique La meilleure approche actuellement disponible consiste à dépister les vaccins candidats dans les modèles animaux, mais il y a des limites à celles existantes Les souris sont intrinsèquement résistantes à la tuberculose et comme les modèles ne distinguent pas facilement les candidats qui ont des efficacités sur un seuil particulier; Les cobayes sont plus sensibles mais plus chers à étudier Les deux peuvent être attaqués par une voie aérosol ressemblant à la voie de l’infection humaine. Aucun des deux modèles ne se prête actuellement à un dépistage contre l’induction d’infections latentes ou persistantes et une priorité majeure pour la recherche. devrait être de développer de meilleurs modèles pour étudier comment prévenir et guérir l’infection persistante Une capacité accrue de dépistage des petits animaux pour tester les candidats vaccinaux sera nécessaire pour accélérer le développement des vaccins. En raison des limitations de chacun des modèles existants de L’établissement de modèles animaux optimisés est également essentiel pour le développement de corrélats immunologiques facilement mesurables et de points de substitution pour la protection. Le développement de corrélats de protection et, ultimement, de points de substitution exiger une recherche de base h pour définir les mécanismes immunologiques nécessaires à la protection des modèles animaux et des tests simples mesurant les mécanismes applicables à chacun des candidats vaccins dans les essais sur les animaux et les humains. Les connaissances actuelles sont insuffisantes sur les rôles des sous-ensembles spécifiques de lymphocytes T, lymphokines, cytokines et des anticorps dirigés contre le bacille tuberculeux dans la médiation de la protection ou dans le fait de servir de corrélats de mécanismes critiques pour l’immunité

Stratégies pour développer des vaccins contre la tuberculose

s correspondent à des changements dans les niveaux de protection Des études hautement coordonnées, dans lesquelles des tests standardisés peuvent être développés et utilisés pour évaluer les corrélats et les points finaux et dans lesquelles des bases de données normalisées sont établies pour les doses, les schémas posologiques, les adjuvants, et réponses à l’immunisation avec d’autres vaccins, en particulier les vaccins infantiles Il doit être possible d’introduire de nouveaux candidats vaccinaux dans le protocole général. Pour les essais de phase II et de phase III, des répertoires soigneusement organisés d’échantillons humains devront être établis. Ces études améliorent les connaissances de base des candidats et fournissent la meilleure analyse des candidats les plus susceptibles d’être dignes d’essais d’efficacité à grande échelle. Puisque les essais d’efficacité seront nécessairement importants et longs, les informations scientifiques critiques sur les candidats les plus susceptibles de être avancé à des essais d’efficacité devront être obtenus en grande partie de complexe, coordi Essais de phase II Durée et durée requises pour les essais d’efficacité Une relation fondamentale existe entre l’efficacité vaccinale, le degré de certitude souhaité, le nombre de sujets et la durée d’un essai. Par exemple, le pouvoir de distinction définitive entre deux niveaux d’efficacité vaccinale est déterminé par le nombre de points finaux, par exemple, les cas de tuberculose active attendus dans le groupe de contrôle Les essais visant à observer les points de terminaison dans le bras de contrôle auront le pouvoir de distinguer l’efficacité du vaccin de l’hypothèse nulle du% d’hypothèse alternative, ou d’efficacité Pour les vaccins post-infectieux, en supposant des taux annuels de progression vers la maladie de% -%, un essai avec -, le nombre total de participants suivis pendant des années fournirait la puissance nécessaire pour les vaccins pré-infectés. De plus, les taux d’abandon probables doivent être pris en compte à long terme. Les antécédents d’essais de vaccins BCG offrent la preuve que ces chiffres sont réalisables. Néanmoins, il faut reconnaître que des essais de cette taille et de cette durée sont techniquement très exigeants. Les essais d’efficacité de la Tuberculose nécessiteront d’importantes populations à risque de tuberculose pouvant être étudiées et suivies attentivement pendant de nombreuses années Bien que les taux de tuberculose aux Etats-Unis et en Europe de l’Ouest soient suffisamment faibles, les essais de phase III devront être très longs Si ces essais à grande échelle sont nécessaires pour évaluer l’efficacité du vaccin, ils nécessiteront probablement de grandes cohortes présentant des risques relativement élevés d’infection, et les essais de phase I et II pourraient être efficaces pour un nombre limité de vaccins candidats. ou progression vers une maladie réactivée Cela nécessitera presque certainement Les essais avec des scientifiques et l’étude des populations dans les pays d’Asie et d’Afrique à forte endémicité nécessiteront la participation et le soutien des gouvernements et des populations locales. Pour réaliser des essais efficaces, il sera indispensable de disposer de connaissances épidémiologiques détaillées sur le problème. sur les sites sélectionnés pour les essais, ainsi que des laboratoires compétents pour le diagnostic, les études immunologiques et l’évaluation des paramètres de substitution Indépendamment de l’efficacité protectrice de tout vaccin candidat, ces essais à grande échelle offrent une opportunité extraordinaire de développer de nouvelles techniques pour analyser et mesurer les corrélats immunologiques de la protection et l’évolution naturelle de la tuberculose au sein des populations Ces essais internationaux complexes nécessiteront des investissements à long terme dans la formation et le développement des infrastructures en épidémiologie, en immunologie et en gestion des données; ceux-ci resteront un héritage scientifique permanent pour les collaborateurs des pays en développement. Le besoin de collaborations nationales Le développement d’un partenariat de travail associant l’expertise des NIH, des CDC, de la FDA, de l’USAID et des chercheurs académiques et industriels sera essentiel. des liens avec l’OMS et l’Union Internationale contre la Tuberculose et les Maladies Respiratoires, ainsi que des scientifiques et des agents de santé dans les pays ayant à la fois le besoin et l’infrastructure pour évaluer les vaccins contre la Tuberculose Pour obtenir des résultats définitifs, il faut un consensus. points finaux définis; protocoles normalisés et études de sécurité; bonnes communications entre les centres; infrastructure de laboratoire compétente avec assurance qualité vérifiée et contrôle qualité des réactifs, méthodes et données; fourniture et réapprovisionnement des réactifs nécessaires dans les sites d’outre-mer; des cliniques d’étude adaptées aux patients pour s’assurer que les patients reviennent pour un suivi; et des médicaments et du personnel appropriés pour le traitement adéquat de tous les cas de tuberculose survenus dans les cohortes expérimentales

Risques, incertitudes et préoccupations liés à la mise au point de vaccins antituberculeux

Au niveau de la population, nous ne pouvons pas encore anticiper le nombre de vaccins candidats à tester dans les essais cliniques, le nombre et la durée des essais nécessaires pour établir leur innocuité et leur innocuité. l’efficacité, le degré maximal d’efficacité qui peut être atteint, ou la demande ou la rentabilité de tels vaccins Au niveau scientifique, nous ne connaissons pas les mécanismes immunologiques précis nécessaires et suffisants pour la protection, les meilleurs antigènes pour susciter des réponses protectrices, la meilleure façon de délivrer un vaccin, la valeur prédictive des modèles animaux existants, les effets indésirables potentiels ou les points de substitution pour la protection. Les meilleures populations pour évaluer les vaccins, c’est-à-dire ceux à forte incidence et infrastructures bien développées, restent à définir. les questions sont à la base de l’agenda scientifique. Des incertitudes existent dans l’industrie du vaccin quant aux marchés de la Les vaccins contre l’erculose, la volonté des secteurs public et privé de payer pour de tels vaccins et les possibilités de retombées économiques Enfin, l’efficacité extraordinaire et le faible coût des vaccins pour enfants tels que ceux contre la poliomyélite et la rougeole peuvent susciter un certain nombre d’attentes irréalistes. exemple, sur le degré d’efficacité qui peut être atteint contre un pathogène formidable tel que M tuberculosis, le temps requis pour réduire la transmission et le fardeau de la maladie, le coût impliqué dans le développement d’un tel vaccin, et les retombées économiques d’un vaccin pour Considérations politiques Pour la recherche collaborative dans les pays en développement, il est essentiel que la conception de l’essai réponde aux besoins du pays d’accueil et que les chercheurs du pays d’accueil y participent pleinement dès le début. Au-delà des formalités et de la participation des populations étudiées et des chercheurs impliqués, l’engagement Il faut que le public soit conscient de ce qui est fait pour que les risques et les avantages susceptibles d’affecter les individus et les communautés impliqués dans les essais soient compris et acceptés. Préoccupations éthiques Le consentement éclairé doit être obtenu Avant d’être vaccinés, les protocoles doivent être examinés par les comités d’examen institutionnels locaux et ceux des institutions collaboratrices, et les spécialistes des sciences sociales doivent être impliqués dans la vérification du consentement et de l’information. Les droits individuels, communautaires et familiaux doivent être Dès le début, les risques et les avantages pour les sujets et les communautés doivent être pleinement discutés. Des soins médicaux adéquats doivent être fournis aux personnes de la cohorte d’essai qui contractent la tuberculose. Assurance de la “disponibilité raisonnable” du vaccin si elle est trouvée pour être efficace dans le procès doit être fourni aux sujets et au public, idéalement, Dans les essais d’efficacité vaccinale, les sujets doivent être randomisés et l’investigateur et les sujets doivent être informés de la nature du vaccin. Cela peut nécessiter qu’un groupe placebo présentant des similarités avec le vaccin candidat et idéalement bénéfique pour les receveurs soit testé dans un groupe témoin ou nécessite la substitution prudente et graduelle du nouveau vaccin pour le vaccin BCG et la comparaison des deux, si celle-ci est actuellement utilisée. Malgré ces difficultés et l’engagement à long terme requis, nous devons engager les ressources nécessaires pour développer un vaccin efficace maintenant ou faire face à une épidémie de tuberculose encore plus grave sur la route

Plan d’action sur le vaccin antituberculeux

candidat qui sera inclus dans un grand essai d’efficacité Les dépôts d’échantillons humains et animaux acquis au cours des essais doivent être établis Des sources et des fournitures adéquates doivent être identifiées et développées Des tests doivent être développés pour évaluer efficacement les candidats vaccins dans les essais animaux et humains La traduction efficace des résultats de la recherche fondamentale dans l’arène clinique et le déplacement rapide des candidats vaccins développés en essais humains seront cruciaux et nécessiteront un effort ciblé et coordonné de personnes possédant plusieurs types d’expertise. les participants pourraient inclure des mycobactériologistes; développeurs de modèles animaux et testeurs de vaccins; épidémiologistes; les spécialistes des essais cliniques et les biologistes du vaccin; les médecins, les infirmières et le personnel de soutien sur place; personnel de réglementation; TVRUsTVRUs pourrait être chargé de développer des tests de diagnostic et de laboratoire nécessaires, d’établir et de maintenir des sites d’essais, de mener des recherches épidémiologiques et de terrain appropriées, de solliciter des vaccins prometteurs. Les TVRU utiliseraient également des essais pour commencer à évaluer les corrélats de protection en tant que marqueurs de substitution potentiels de l’efficacité des vaccins. De tels marqueurs seraient inestimables dans les essais d’efficacité ultérieurs. Établir des équipes ou des réseaux multidisciplinaires pour les réaliser. les objectifs pourraient accélérer la progression d’un laboratoire à un essai clinique. Les essais de sécurité et d’immunogénicité nécessiteront l’élaboration de protocoles et la préparation de sites d’essai. Ces essais pourraient avoir lieu aux États-Unis, dans d’autres pays industrialisés et / ou en développement. Les essais nécessaires impliquent généralement – des sujets humains Les préparations nécessaires peuvent inclure le développement des infrastructures, la formation et les bases épidémiologiques et de surveillance, en fonction des besoins du site.Les essais étendus de sécurité et d’immunogénicité peuvent nécessiter la création de centres de coordination de données, Ces essais impliquent généralement quelques centaines de sujets humains. Les grands essais d’efficacité de phase III impliquant des milliers de sujets nécessiteront en outre une infrastructure plus substantielle, une conception d’essai sophistiquée, et / ou des méthodes standardisées. études épidémiologiques préalables intensives et surveillance pour déterminer la prévalence locale nombre total de cas et incidence nombre de nouveaux cas identifiés par année de tuberculose, ainsi que la prévalence de l’administration du vaccin BCG et l’exposition au mycobac environnemental non pathogène Les essais de teriaPhase III devront être menés dans des populations à forte prévalence et incidence de tuberculose et impliqueront probablement des sites dans des pays en développement et peut-être dans des pays industrialisés. Les sites d’essais de phase III peuvent être utilisés initialement. En savoir plus sur le vaccin BCG et quels sont les facteurs responsables de son efficacité variable contre la tuberculose dans différents contextes et dans la tuberculose pulmonaire extrapulmonaire versus adulte. Comprendre l’échec du vaccin BCG dans certaines parties du monde permettrait de créer un vaccin antituberculeux plus efficace Les essais de phase III nécessiteront probablement un accord préétabli et un effort de coopération entre les agences de financement et de réglementation internationales et américaines, l’industrie, les scientifiques universitaires, les programmes de lutte contre la tuberculose et les gouvernements impliqués. ff la formation sur des sites d’essais cliniques situés dans des pays en développement et industrialisés; la participation du conseil d’examen institutionnel et les examens éthiques de tous les pays concernés; l’optimisation des candidats vaccins prometteurs et des paramètres de livraison grâce à des tests de modèles animaux élargis; suivi et traitement des maladies; Dépistage du VIH et conseil ultérieur de volontaires humains; des ateliers pour le gouvernement et le personnel de santé dans les pays du site d’essai; sources adéquates de réactifs et de fournitures; installations de laboratoire de base pour le développement et l’utilisation de méthodes et de dosages standardisés; des entrepôts d’échantillons et de souches; Collaborations productives entre pays en développement et pays industrialisés au niveau gouvernemental et scientifique et soins de santéLe développement le plus important et le plus efficace de vaccins antituberculeux efficaces nécessitera un engagement soutenu et une collaboration étroite entre les gouvernements participants, les scientifiques, les fabricants de vaccins et le personnel de santé. États-Unis et international, y compris les pays en développement et les pays industrialisés en tant que partenaires à part entière

Participants à l’atelier sur le développement du vaccin contre le virus de la tuberculose

Les participants à l’atelier comprenaient ce qui suit dans l’ordre alphabétique: Barry R Bloom, président Howard Hughes Medical Institute et Albert Einstein College of Medicine; actuellement l’École de santé publique de l’Université Harvard; Robert F Breiman Bureau national du vaccin; Michael J Brennan Centre d’évaluation et de recherche en biologie, Food and Drug Administration; Mary Lou Clements-Mann Université Johns Hopkins; George T Curlin Institut national des allergies et des maladies infectieuses [NIAID], National Institutes of Health [NIH]; Bruce Davidson Association nationale des contrôleurs de la tuberculose, membre de l’ACET; Ann M Ginsberg NIAID, NIH; Mark Grabowski NIAID, NIH; Gail G Jacobs NIAID, NIH; Université John L Johnson Case Western Reserve; Wendy Keitel Collège de médecine Baylor; John R La Montagne NIAID, NIH; Bess I Miller CDC; Christopher Murray École de santé publique de l’Université Harvard; Charles Nolan, président du Comité consultatif pour l’élimination de la tuberculose; Ian Orme Colorado State University; Peter Paradiso Wyeth-Lederle; Lee B Reichman Centre national de lutte contre la tuberculose du NJMS; Daniel Salmon Bureau national du vaccin; Steven G Autonome Fred Hutchinson Cancer Research Centre; Jeffrey R. Starke Baylor College of Medicine; et Douglas B Young École de médecine du Imperial College

Remerciements

Le Dr Barry Bloom a présidé l’Atelier sur le développement du vaccin antituberculeux et a été l’auteur principal du Plan directeur pour le développement de vaccins antituberculeux. Tous les participants à l’atelier sur le développement du vaccin antituberculeux énumérés ci-dessus ont contribué de manière significative au document final. communautés de recherche, de contrôle et de vaccination Leurs efforts sont reconnus avec reconnaissance. Mary Lou Clements-Mann était une participante active et perspicace dans l’atelier; elle va nous manquer