"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Un essai multicentrique, en double aveugle, d’un régime de traitement de la caspofungine à dose élevée par rapport à un traitement de caspofungine standard chez des patients adultes présentant une candidose invasive

Contexte Le traitement standard à la caspofungine mg / j après une dose de -mg est efficace et bien toléré pour le traitement de la candidose invasive, mais l’expérience avec des doses élevées de caspofungine est limitée. Nous avons évalué la sécurité et l’efficacité de la caspofungine Les patients ayant une candidose invasive prouvée ont été randomisés pour recevoir un traitement de caspofungine standard ou à dose élevée mg / jour L’innocuité a été évaluée chez tous les patients traités L’efficacité a été évaluée comme objectif secondaire dans une population d’analyse complète. définie comme la résolution des symptômes et la clairance microbiologique à la fin du traitement par la caspofongineRésultats Un total de patients inclus dans l’analyse d’innocuité a reçu le schéma standard, a reçu le schéma à forte dose et a été inclus dans l’analyse d’efficacité et dans les Groupes de traitement de dose, respectivement Caractéristiques démographiques des patients, neutropénie st atus% et% ont eu une neutropénie, respectivement, et les scores de Physiologie Aiguë et d’Evaluation de Santé Chronique II ont été, respectivement, similaires entre les groupes de traitement. Des événements indésirables médicamenteux significatifs sont survenus chez% des patients recevant le schéma standard et% des patients -dose différence de régime,%; % d’intervalle de confiance, -% à% Les événements indésirables les plus fréquents dans les groupes de traitement standard et à dose élevée ont été respectivement le% et le% de phlébite, respectivement% et% de la phosphatase alcaline et une augmentation du taux d’aspartate transaminase% et%, respectivement Dans l’ensemble,% des patients ayant reçu le régime standard et% des patients ayant reçu le régime à forte dose ont eu une différence de réponse globale favorable,%; % intervalle de confiance, -% à%; pas statistiquement significatif Mortalité à semaines après le traitement était similaire entre les groupesConclusions Les deux schémas posologiques de caspofungine ont été efficaces et bien tolérés chez les patients atteints de candidose invasive Aucune préoccupation de sécurité ont été trouvés pour la caspofungine à une dose de mg / jour

L’incidence et l’importance clinique des infections à Candida graves ont considérablement augmenté au cours des dernières années Les espèces Candida représentent actuellement le quatrième organisme le plus commun dans les infections nosocomiales et les sixièmes pathogènes nosocomiaux les plus communs ortalité chez les patients atteints de candidose invasive La caspofungine est un agent antifongique de l’échinocandine parenterale qui a une activité fongicide contre les espèces de Candida es études antérieures ont démontré que la caspofungine à une dose de mg / jour après une dose de charge -mg le jour du traitement est aussi efficace que le désoxycholate d’amphotéricine B pour le traitement de la candidose invasive ien que des doses aussi élevées que la dose standard aient été administrées aux humains l’efficacité et la tolérance de la caspofungine à des doses plus élevées Par conséquent, nous avons comparé le schéma standard de la caspofungine avec un régime de caspofungine à dose plus élevée mg / jour chez les patients atteints de candidose invasive

Méthodes

Un comité indépendant d’examen des données et de la sécurité a surveillé les données de sécurité cumulées de l’étude. Les patients adultes vieillissent, ⩾ ans étaient éligibles pour inclusion s’ils présentaient des signes cliniques et microbiologiques de candidose invasive sur un site stérile, conformément aux critères de candidose invasive prouvée décrits par le groupe d’étude sur la mycose et l’Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer. comme décrit ailleurs lan de l’étude Les patients ont été randomisés dans un rapport de recevoir la caspofungine à une dose de mg / jour après une dose de -mg le jour du traitement ci-après, appelé «groupe de traitement -mg» ou caspofungine à une dose de mg / jour sans dose de charge ci-après, dénommée “groupe de traitement -mg” La durée de la thérapie antifongique a suivi les directives de traitement établies par l’Infectious Diseases Society of America es patients devaient être traités pendant ⩾ jours après les deux améliorations. Après ⩾ jours de traitement par la caspofongine, les patients ont continué à recevoir un traitement par la caspofungine ou ont été traités par fluconazole par voie orale à des doses ⩾ mg / kg. Le traitement par le fluconazole ne pouvait être administré que si h s’était écoulé depuis la dernière culture positive, il y avait une diminution significative des signes et symptômes d’infection, le patient n’était pas neutropénique et l’espèce Candida était sensible à la concentration inhibitrice minimale du fluconazole. , ⩽ μg / mL Patients atteints d’une infection causée par Candida krusei ou Candida glabr Les signes cliniques et les symptômes ont été évalués quotidiennement pendant que les patients recevaient un traitement par la caspofongine, deux fois par semaine pendant un traitement antifongique oral, et quelques semaines après la fin de tout traitement antifongique. Les procédures de suivi étaient décrites ailleurs. évaluation de l’efficacité Les patients ont été suivis quotidiennement pour des effets indésirables pendant qu’ils recevaient un traitement par la caspofungine et pendant plusieurs jours. La principale mesure de sécurité était la proportion de patients ayant développé un événement indésirable lié au médicament, défini comme un événement indésirable grave lié au médicament. Les événements indésirables sont fréquents chez les patients atteints d’une infection invasive à Candida, car ces patients présentent des troubles médicaux sous-jacents graves et reçoivent de nombreux médicaments concomitants. Par conséquent, les événements indésirables liés au médicament, plutôt que tous les événements indésirables, ont été choisis pour le traitement. évaluation de la sécurité primaire, pour permettre Une réponse globale favorable a nécessité la résolution de tous les symptômes et signes d’infection à Candida et d’éradication de Candida confirmée par la culture ou d’éradication présomptive pour les sites d’infection non sanglants. Des évaluations ont été effectuées pour évaluer l’innocuité de la caspofongine. réalisée à la fin du traitement par la caspofongine, à la fin du traitement par la caspofongine et à la fin de tout traitement antifongique justifiant le passage au traitement par le fluconazole par voie orale. L’évaluation principale de l’efficacité a été définie comme la fin du traitement par la caspofungine. la réponse à la fin du traitement par la caspofongine et la fin de tout traitement antifongique ont été considérées comme ayant une rechute s’il y avait récurrence de cultures positives pour les espèces Candida ou si le patient recevait un traitement antifongique systémique pour une infection à Candida avérée ou présumée Période Méthodes statistiques Le pri L’hypothèse de Mary était que le régime à forte dose ne serait pas inférieur au schéma standard en ce qui concerne le développement d’événements indésirables significatifs liés au médicament; la non-infériorité a été définie de telle sorte que la limite supérieure de l’intervalle de confiance en% du CI pour la différence de groupe de traitement dans le pourcentage de patients avec des événements indésirables significatifs liés au médicament doit être de & lt;% avec un échantillon de patients par groupe de traitement et sous l’hypothèse d’un% d’incidence pour chaque groupe, l’étude était prévue pour avoir un% de pouvoir de détecter la non-infériorité. Une approche patient-traité a été utilisée pour l’analyse de sécurité. L’efficacité était prédéfinie comme objectif secondaire, car l’étude n’était pas suffisamment L’efficacité a été évaluée dans une population à ensemble d’analyse complète, qui comprenait des patients avec un diagnostic documenté de candidose invasive qui ont reçu ⩾ dose de caspofungine

Résultats

Caractéristiques de base Un total de patients dans le groupe de traitement de / -mg et de patients dans le groupe de traitement -mg ont été inclus dans la population de tous les patients traités. Les groupes de traitement étaient similaires à l’entrée en termes d’âge, de race, de sexe, Facteurs de risque, Physiologie aiguë et évaluation de la santé chronique Scores APACHE II et tableau de statut de la neutropénie Au total,% des patients du groupe de traitement / -mg et% du groupe de traitement -mg ont eu une candidémie Le nombre de patients similaires entre les groupes de traitement Environ% de patients dans les deux groupes de traitement ont reçu un traitement antifongique antérieur dont la durée était limitée au jour dans la plupart des cas. Le fluconazole était l’agent antifongique le plus couramment administré pendant la période pré-étude. était Candida albicans table

Table View largeTélécharger slideCaractéristiques du patient sur baselineTable View largeTélécharger slideCaractéristiques du patient à la base

Table View largeTélécharger slideCandida species isolates at baselineTable View largeTélécharger slideCandida species isolates at baseline durée du traitement La durée moyenne du traitement par caspofungine était presque identique pour les groupes de traitement jours [range, – days] pour le groupe de traitement / -mg et les jours [range, – days Pour le groupe de traitement -mg, un traitement par fluconazole administré par voie orale après ⩾ jours de traitement par la caspofongine est survenu chez% des patients:% de patients du groupe de traitement -mg et% de patients du groupe de traitement -mg. Le traitement par fluconazole par voie orale était similaire pour les groupes / jours de traitement par mg / et mg respectivement. Sécurité et tolérance Des effets indésirables significatifs liés au médicament ont été rapportés pour les patients% dans le groupe de traitement -mg et les patients% dans le groupe de la différence observée entre les groupes de traitement était de%, avec un% CI de – to, qui remplissait le critère prédéfini de non-infériorité des événements indésirables cliniques liés au médicament% vs%, des effets indésirables cliniques graves liés au médicament% vs% et des arrêts du traitement par caspofungine en raison d’effets indésirables cliniques liés au médicament% vs% étaient similaires entre les groupes de traitement de / -mg et -mg , respectivement Seule une phlébite spécifique au site d’injection d’événement indésirable lié au médicament a été rapportée dans & gt; Dans les groupes traités par le médicament, les patients ont présenté des effets indésirables de laboratoire liés au médicament en% du groupe traité par le médicament et / ou% du patient. Les événements indésirables les plus fréquents en laboratoire dans les deux groupes de traitement ont été une augmentation des taux d’aspartate aminotransférase, d’alanine aminotransférase et de phosphatase alcaline. Aucun des événements de laboratoire liés au médicament n’était grave ou a entraîné l’arrêt du traitement par la caspofungine. les taux d’événements indésirables cliniques et de laboratoire, indépendamment de la causalité, étaient également similaires dans le tableau des groupes de traitement

En général, parmi les patients inclus dans la population de tous les patients traités, figuraient également la population de l’ensemble des analyses du groupe de traitement de l’γ -mg et du groupe de traitement de l’γ -mg. A la fin du traitement par caspofungine,% de patients du groupe de traitement / -mg et% de patients du groupe de traitement -mg présentaient un tableau de réponse global favorable. Une réponse clinique favorable s’est produite pour% du groupe de traitement / -mg et% de patients dans le groupe de traitement -mg Une réponse microbiologique favorable est survenue chez% des patients du groupe de traitement / -mg et% de patients du groupe de traitement -mg. Pour chaque catégorie de réponse, il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les groupes de traitement.

Plus de patients dans le groupe de traitement / -mg que dans le groupe de traitement -mg ont des cultures persistantes positives pour les espèces de Candida associées à une réponse globale défavorable% vs%, respectivement, mais cette différence n’était pas statistiquement significative Les groupes de traitement de / -mg et -mg étaient similaires en ce qui concerne le pourcentage de patients présentant des signes positifs persistants et / ou des symptômes d’infection à Candida% vs%, respectivement, arrêts de traitement en raison d’effets indésirables liés au médicament% vs%, respectivement, preuve des nouvelles lésions de Candida à des sites distants% vs%, et des évaluations indéterminées% vs%, respectivement Dans les deux groupes de traitement, la plupart des cas avec des cultures positives persistantes étaient dus à C albicans et cas dans les groupes de traitement , respectivement et Candida parapsilosis cas et cas, respectivement échec à la fin du traitement par la caspofungine était n Les tendances similaires à celles observées à la fin du traitement par la caspofungine ont été notées le jour du traitement et à la fin de tout traitement antifongique. Notamment, les taux de réponse globale favorable à la fin du traitement par la caspofongine La fin de tout traitement antifongique était très similaire à celle observée à la fin du traitement par caspofongine. Parmi les patients ayant eu une réponse globale favorable à la fin du traitement par la caspofongine et ayant été suffisamment suivis pour évaluer la rechute,% des patients du Le groupe de traitement mg ​​et% de patients dans le groupe de traitement -mg ont eu une rechute quelques semaines après le traitement. Des semaines après le traitement, une rechute était survenue chez% des patients du groupe de traitement -mg et chez% des patients du groupe -mg. Toutes les rechutes dans cette étude étaient des rechutes microbiologiques, et la plupart étaient également considérées comme des rechutes cliniques. Cinq patients dans le groupe de traitement de / -mg et dans le traitement de -mg groupe avait des espèces de Candida identifiées au moment de la récidive qui étaient différentes de celles identifiées lors de la présentation initiale, ce qui suggère le développement de nouvelles infections Efficacité par facteurs sous-jacents Les taux de réponse globale favorable pour les différents sites d’infection à Candida étaient généralement similaires entre les groupes de traitement Chez les patients atteints de candidémie,% de ceux du groupe de traitement -mg et% de ceux du groupe de traitement -mg ont eu une réponse globale favorable. Dans les deux groupes de traitement, les patients atteints de péritonite à Candida ont également répondu favorablement. Environ 80% des patients dans les deux groupes de traitement avec plusieurs sites d’infection à Candida ont eu une réponse globale favorable à la fin de la caspofungine. thérapie En outre, de la pat Les patients du groupe de traitement -mg présentant une candidémie et une endophtalmie à Candida ont eu une réponse globale favorable à la fin du traitement par la caspofungine, alors qu’aucun des patients du groupe de traitement de /mg présentant une candidémie et une endophtalmie

Taux de réponse global, par des facteurs sous-jacents spécifiquesDans les patients atteints de candidémie, l’impact de la prise en charge CVC du cathéter veineux central et le temps des résultats négatifs des hémocultures ont également été évalués. Différences entre les groupes de traitement sur la base de la prise en charge CVC pendant la période de pré-étude De nombreux patients atteints de candidémie ont eu un CVC quelques jours avant l’inscription, mais des patients du groupe de traitement / -mg et du groupe de CVC en place le jour où le premier spécimen d’hémoculture positif pour l’espèce Candida a été obtenu Les taux de réussite dans les deux groupes de traitement pour les patients ayant un CVC en place% et% dans les groupes de traitement / -mg et -mg, respectivement étaient comparables aux résultats chez les patients sans CVC en place au moment où le premier échantillon de culture positif a été obtenu% et%, respect Pour les patients ayant un CVC en place avant l’étude, les résultats d’efficacité n’ont pas varié de manière significative dans les deux groupes de traitement en fonction de l’élimination ou de la modification de leurs CVC pendant la période de pré-étude. dans le temps à la réalisation d’une hémoculture négative Une analyse de Kaplan-Meier de la proportion de patients avec une hémoculture positive pendant la période de la thérapie d’étude a démontré que la statistique log-rank was n’était pas significative P =, suggérant aucune différence entre groupes de traitement en ce qui concerne le temps de la réalisation d’une hémoculture négative

Tableau View largeTélécharger les diapositives Taux de réponse globaux par rétention ou retrait d’un cathéter veineux central ou d’un cathéter central inséré en périphérie CVC chez les patients présentant une candidémieTable View largeTélécharger DiapositiveTarifs de réponse généraux par rétention ou retrait d’un cathéter veineux central ou d’un cathéter central inséré candidémie

Figure vue largeTélécharger l’analyseKaplan-Meier du temps à la clairance des hémocultures chez les patients avec candidémie La statistique log-rank was n’était pas significative P =, suggérant ainsi aucune différence entre les groupes de traitement en ce qui concerne le temps pour l’obtention d’une hémoculture négative parmi tous les patients avec la candidémie Les schémas thérapeutiques étaient caspofungin à la dose de mg / day après une dose de -mg le jour et la caspofungin à la dose de mg / dayFigure View largeTélécharger le slideKaplan-Meier l’analyse du temps pour la clairance des hémocultures chez les patients avec la candidémie La statistique de log-rank was n’était pas significative P =, suggérant ainsi aucune différence entre les groupes de traitement en ce qui concerne le temps pour l’obtention d’une hémoculture négative chez tous les patients atteints de candidémie Les schémas thérapeutiques étaient caspofungin à une dose de mg / jour après mg dose par jour et caspofungine à la posologie de mg / jour. Les taux de réponse globale favorable étaient généralement comparables entre les groupes de traitement. ps pour chaque catégorie de scores APACHE II et pour le tableau des patients non neutropéniques Dans chaque groupe de traitement, la proportion de patients avec une réponse globale favorable était numériquement plus faible dans le sous-groupe avec les scores APACHE II & gt; et chez les patients neutropéniques; cependant, le nombre de patients neutropéniques dans chaque groupe de traitement était faible. Des réponses favorables ont été notées pour les infections avec toutes les espèces de Candida, bien que la direction de la réponse soit incohérente d’un agent pathogène à l’autre. la réponse globale favorable était numériquement plus élevée dans le groupe de traitement -mg; pour les patients infectés par Candida tropicalis ou C glabrata, les taux de réponse globale favorable étaient numériquement plus élevés dans le groupe de traitement de / -mg Ces différences entre les groupes de traitement n’étaient pas statistiquement significatives Globalement, la réponse aux infections chez toutes les espèces non les groupes de traitement de / -mg et -mg [%] de patients vs [%] de patients, respectivementMortalité Les décès pendant la thérapie d’étude ou pendant les semaines après le traitement étaient répartis de manière égale entre les groupes de traitement:% de patients dans le traitement de / -mg Dans les premiers jours du traitement par la caspofungine, la mort est survenue chez% des patients du groupe traité par -mg et chez% des patients du groupe -mg. La plupart des décès ont les conditions médicales sous-jacentes des patients Aucune n’a été considérée par l’investigateur comme étant liée au traitement par la caspofungine

Discussion

Nous avons utilisé une étude randomisée en double aveugle pour caractériser l’innocuité et l’efficacité de la caspofungine à des doses plus élevées de mg / jour que la dose standard actuellement autorisée mg / jour après mg le jour du traitement. Les critères diagnostiques, les délais d’efficacité, et les points finaux utilisés dans cette étude reflétaient ceux utilisés dans l’étude pivot de la caspofungine par rapport à l’amphotéricine B pour le traitement de la candidose invasive a dose maximale tolérée de caspofungine demeure inconnue. Dans une étude de phase I, des doses uniques allant jusqu’à mg ont été bien tolérées. En outre, la caspofungine à la posologie de mg / jour a été bien tolérée chez les patients atteints d’aspergillose invasive u de candidose invasive aucun cas grave d’effets indésirables liés au médicament ni interruption du traitement n’a été signalé. événements indésirables Des résultats de sécurité similaires ont été rapportés pour la caspofungine commercialisée à une dose de mg / jour arce que les données de doses multiples pour les doses & gt; mg / jour n’étaient pas disponibles, nous avons choisi d’envisager une dose encore plus élevée, soit mg / jour pour l’évaluation dans la présente étude impliquant des patients présentant un rapport risque-bénéfice clinique global. L’incidence des événements indésirables graves liés au médicament était faible dans les deux groupes de traitement. L’incidence des effets indésirables graves liés au médicament était également faible et peu de patients ont dû interrompre le traitement par la caspofongine en raison d’un effet indésirable lié au médicament. les événements indésirables cliniques ou de laboratoire dans les deux groupes de traitement étaient similaires à ceux rapportés précédemment chez les adultes traités par la caspofongine avec candidose invasive Dans l’ensemble, aucun nouveau problème d’innocuité n’a été identifié. dose de caspofungine Cette étude n’était pas suffisamment poussée pour confirmer la non-infériorité ou la supériorité de l’efficacité entre le groupe de Néanmoins, la proportion de patients ayant une réponse globale favorable à la fin du traitement par la caspofongine était similaire entre les groupes de traitement. En général, le résultat était cohérent pour une variété de facteurs pronostiques clés, sans démonstration définitive d’un bénéfice d’efficacité pour un traitement particulier. Bien que des tendances numériques aient favorisé le groupe de traitement -mg pour certaines analyses, p. ex. l’analyse des patients atteints d’une infection à C parapsilosis, ces différences n’étaient pas statistiquement significatives et doivent être considérées en conséquence. Le taux de réponse globale favorable pour le groupe de traitement de / -mg dans l’étude actuelle était presque identique au taux de réponse pour le groupe de traitement de / -mg% dans l’étude antérieure de la caspofungine par rapport à l’amphotéricine B désoxycholate [ ] Ces résultats se comparent favorablement au taux de réponse en% observé pour l’amphotéricine B d traitement par eoxycholate dans l’étude antérieure t aux taux de succès observés dans tous les groupes de traitement% -% dans une étude comparant le traitement standard à la caspofungine avec la micafungine à des doses de mg / jour et mg / jour andidose, d’autres agents antifongiques n’ont pas démontré un taux de réussite supérieur ou une amélioration de la survie par rapport à celle observée dans la présente étude pour la caspofungine à la dose d’entretien standard de -mg / jour Dans l’ensemble, ces résultats Bien que cette étude n’ait pas été spécifiquement conçue pour traiter ce problème, l’effet «paradoxal» de l’activité réduite avec des doses plus élevées de caspofungine n’a pas été observé pour la dose de -mg dans la présente étude. Cet effet de croissance paradoxal Plusieurs espèces différentes de Candida ont été décrites pour les échinocandines, y compris la caspofungine, dans plusieurs études précliniques in vitro l’absence d’une corrélation clinique suffisante de cette constatation préclinique sur la base des résultats de l’étude actuelle remet en cause la pertinence clinique de ce phénomène pour des doses allant jusqu’à mg / jour. Cependant, la présente étude ne peut exclure un effet paradoxal à observer chez les patients recevant des doses de caspofungin & gt; D’un point de vue clinique, cette étude fournit des données importantes sur l’innocuité et l’efficacité pour guider les prescripteurs qui envisagent une dose plus élevée de caspofungine dans le cadre du plan de traitement du patient. Les schémas posologiques de mg et de mg pour la caspofungine sont efficaces et bien tolérés chez les patients adultes atteints de candidose invasive Les résultats démontrent une grande marge de sécurité pour la caspofungine, ce qui permet aux médecins d’utiliser un traitement à dose plus élevée si un besoin démontré apparaît

Membres du groupe d’étude à haute dose sur la caspofungine

Chercheurs principaux Brésil: A Colombo, M Nucci et F Queiroz-Telles; République tchèque: J Mayer; Équateur: S Beltran; France: R Herbrecht; Allemagne: O Cornely et G Just-Nuebling; Inde: R Digumarti et D Talwar; Italie: P Viale et G Carosi; Lettonie: B Rozentale; Mexique: G Ruiz-Palacios et J Andrade Perez; Norvège: J Ringstad; Panama: N Sosa; Portugal: S Barbosa et R Moreno; Roumanie: Un Streinu-Cercel, D Tulbure et I Grintescu; Taiwan: J-H Wang et Y-C Chen; États-Unis: R Betts, J Cecil, M Morris, R Bedimo, J Young, J Brown, J Baddley, M Gareca, D Graham, M Barron, K Mullane, J Reinhardt, R Jones et J Cleary. Comité consultatif scientifique États-Unis J Parfait, S Filler, J Baddley, R Betts, et J Young

Remerciements

Nous remercions les patients qui ont participé à cette étude, ainsi que tous les membres du groupe d’étude à haute dose Caspofungin Merck & amp; Préparation de CoManuscript Merck a fourni une assistance pour la conception d’études, l’acquisition de données et les analyses statistiques. préparé la première ébauche du manuscrit; Révision coordonnée du manuscrit sur la base des commentaires des coauteurs Conflits d’intérêts potentiels RFB et JWB ont reçu un soutien de recherche de Merck, Astellas et Pfizer MN, DT, MG et GR-P ont reçu un soutien de recherche de Merck FQ-T a reçu un soutien de recherche de la part de Merck, Tibotec, Abbott et Bristol-Myers conférencier pour Pfizer, Merck, Gilead, Astellas, Schering-Plough, Novartis et Zeneus J-AHY a reçu le soutien de Merck, de Schering-Plough, d’Astellas, de Pfizer, de ViroPharma et d’Optimer et a été conférencier pour Schering-Plough KMS, KAT, AFT et NAK sont des employés de Merck