"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Type / Type Immunité dans les maladies infectieuses

Type T auxiliaires Les lymphocytes Th sécrètent l’interleukine IL-, l’interféron-γ et la lymphotoxine-α et stimulent l’immunité de type caractérisée par une intense activité phagocytaire. Inversement, les cellules Th sécrètent IL-, IL-, IL-, IL- et IL – et stimulent l’immunité de type, qui est caractérisée par des titres d’anticorps élevés. L’immunité de type et de type n’est pas strictement synonyme d’immunité cellulaire et humorale, car les cellules Th stimulent également la production d’anticorps modérés, alors que les cellules Th suppriment activement la phagocytose. l’immunité de type est protectrice, alors que les réponses de type aident à la résolution de l’inflammation à médiation cellulaire. Un stress systémique sévère, une immunosuppression ou une inoculation microbienne écrasante font que le système immunitaire réagit à une infection normalement contrôlée par le système immunitaire. l’immunité de type Dans de tels cas, l’administration de chimiothérapie antimicrobienne et de cytokines exogènes rétablit la lance, qui permet des réponses immunitaires réussies pour effacer l’infection

Contexte historique

Au tournant du siècle, la nouvelle science de l’immunologie faisait l’objet d’un débat fondamental: les cellules phagocytaires étaient-elles les clés de la protection contre l’infection proposée par Metchnikoff ou bien les anticorps humoraux étaient-ils les véritables facteurs protecteurs? par les étudiants de Koch, von Behring et Ehrlich Bien que les humoristes aient d’abord porté la date, l’attribution conjointe du prix Nobel de médecine aux opposants, Metchnikoff et Ehrlich, était prophétique. Vers la fin du siècle, les théories opposées créées par ces deux pères de l’immunologie seraient unifiés dans un paradigme de défense de l’hôte contre l’infection: immunité de type / type Les termes type et immunité de type n’ont aucun rapport avec les types – de réactions d’hypersensibilité décrites par Gell et Coombs [a] Le paradigme de type / type d’immunité peut être tracée à des articles de repère par Parish au début s En s’appuyant sur des études de la régulation immunitaire par Sercarz et Coonz , Dresser , un d Mitchison , Parish décrit une corrélation inverse frappante entre le degré auquel une dose donnée d’antigène a provoqué la production d’anticorps ou l’hypersensibilité retardée de type DTH; Ses résultats, confirmés par d’autres chercheurs utilisant différents modèles expérimentaux , ont été le fondement de ce qui deviendrait l’hypothèse type / type: le niveau d’anticorps induit dans une réponse immunitaire est inversement proportionnel au niveau d’immunité à médiation cellulaire

Les réponses CMI immunitaires murines humorales et à médiation cellulaire à un large éventail de doses de Salmonella flagelline sont inversement liées La réponse humorale est quantifiée par titre d’anticorps, tandis que la réponse CMI est quantifiée par la réaction de gonflement du coussinet, une forme de type retardé La réponse humorale murine humorale et à médiation cellulaire à une large gamme de doses de Salmonella flagelline est inversement proportionnelle La réponse humorale est quantifiée par le titre d’anticorps, tandis que la réponse CMI est quantifiée par le gonflement du coussinet plantaire. réaction, une forme de figure d’hypersensibilité retardée reproduite avec la permission de Étant donné le lien entre l’immunité humorale et l’immunité cellulaire, il y avait beaucoup d’intérêt à caractériser la régulation de ces formes alternatives de défense de l’hôte. Lymphocytes T ont été décrits: cellules T auxiliaires, qui expriment la protéine de surface CD, un Les lymphocytes T cytotoxiques ont été connus pour induire la lyse de cellules autologues infectées par des pathogènes intracellulaires, les lymphocytes T auxiliaires étaient connus pour induire la production de cellules B d’anticorps. Les lymphocytes T helper sont les sujets naturels des recherches sur la régulation commune de l’immunité humorale et à médiation cellulaire

Figure Vue largeDisque de présentation Présentation de l’antigène aux cellules T CD et T auxiliaires T cytotoxiques Dans A, une cellule hôte est infectée par un virus pathogène intracellulaire, dans cet exemple. Lorsque des virions sont produits, les antigènes viraux sont pompés dans le réticulum endoplasmique, où ils se lient aux protéines MHC I du complexe d’histocompatibilité majeur de classe I L’interaction covalente avec la protéine chaperon, la β-microglobuline β-M, permet l’expression en surface du polypeptide CMH I, qui présente un antigène viral lié à un sillon à son extrémité. La cellule T-cytotoxique se lie à la molécule du CMH I, stabilisant l’interaction entre le TCR du récepteur des lymphocytes T et le complexe antigène CMH I. Le résultat est l’activation de la cellule T cytotoxique qui lyse ensuite la cellule hôte pour exposer le virus intracellulaire Dans B, un phagocyte ingère des microbes extracellulaires et les dégrade dans le phagolysosome. Des fragments microbiens dégradés sont chargés sur des molécules de classe II du CMH dans le phagolysosome. Les complexes MHC II-antigène sont transportés à la surface cellulaire CD se lie au MHC II, stabilisant l’interaction entre le TCR et le complexe MHC II-antigène Le résultat est l’activation de la cellule T auxiliaire, qui stimule autocrine sa propre prolifération en sécrétant IL-Figure Vue largeTélécharger la présentation de l’antigène aux cellules T CD et T auxiliaires T cytotoxiques Dans A, une cellule hôte est infectée par un virus pathogène intracellulaire, dans cet exemple. Lorsque des virions sont produits, les antigènes viraux sont pompés dans le réticulum endoplasmique , où ils se lient aux protéines MHC I du complexe d’histocompatibilité majeur de classe I L’interaction covalente avec la protéine chaperon, la β-microglobuline β-M, permet l’expression en surface du polypeptide CMH I, qui présente un antigène viral lié à son extrémité. sur la cellule T-cytotoxique se lie à la molécule du CMH I, stabilisant l’interaction entre le récepteur TCR des lymphocytes T et le complexe MHC I-antigène Le résultat est l’activation de la cellule T-cytotoxique, qui lyse ensuite la cellule hôte pour exposer le virus intracellulaire En B, un phagocyte ingère des microbes extracellulaires et les dégrade dans le phagolysosome Des fragments microbiens dégradés sont chargés sur des molécules CMH de classe II dans le phagolysosome, et le CMH II Les complexes antigéniques sont transportés à la surface cellulaire CD se lie au CMH II, stabilisant l’interaction entre le TCR et le complexe MHC II-antigène. Le résultat est l’activation de la cellule T auxiliaire, qui stimule alors sa propre prolifération en sécrétant IL-. C’est dans le but d’élucider le rôle des lymphocytes T auxiliaires dans l’induction de la réaction DTH que Mosmann et al décrivent pour la première fois l’existence de sous-populations de cellules CD connues sous le nom de lymphocytes T auxiliaires de type T et T auxiliaires. de cellules CD T auxiliaires de souris consanguines, les chercheurs ont été en mesure de diviser les clones de cellules T en phénotypes. Les cellules Th ont produit IL-, IFN-γ et lymphotoxine LT-. A l’inverse, les cellules Th ont produit de l’IL- ainsi que d’autres cytokines qui n’avaient pas encore été caractérisées. Les cellules Th et Th ont fourni une aide aux cellules B dans les tests d’anticorps, mais, comme Cher et Mosmann l’ont fait un an plus tard. pas de cellules Th, pourrait déclencher DTH chez les souris

TH / TH Biologie cellulaire

Définitions On sait maintenant que les cellules Th et Th existent chez les êtres humains ainsi que chez les souris Tous les lymphocytes T auxiliaires commencent comme des cellules Th naïves, qui, après avoir été activées, sont capables de “polariser” ou de se différencier. ou Th cellules effectrices Les cellules Th matures sécrètent IL-, IFN-γ et LT-α, et les cellules Th sécrètent IL-, IL-, IL-, IL-, et IL- certains chercheurs incluent IL- Bien que cela soit controversé Chez les humains, cette division n’est pas aussi stricte que chez les souris consanguines. Par exemple, certaines cellules Th humaines sécrètent IL- et IL- en partie à cause d’un tel chevauchement de sécrétion de cytokines. la définition d’une cellule Th ou Th dépend strictement de la sécrétion de cellules IFN-γ ou IL-Th sécrète IFN-γ mais ne sécrète pas IL-, alors que les cellules Th sécrètent des lymphocytes T IL- mais pas IFN-γ sécrétant ni IFN-γ ni IL- ne sont ni des cellules Th ni des cellules Th Certaines de ces cellules sont des lymphocytes Th naïfs qui n’ont jamais été activés et n’ont donc pas acquis la capacité de sécréter un profil mature de cytokines En dehors des cellules Th et Th, plusieurs autres sous-types de lymphocytes T auxiliaires ont été décrits, et en effet la fréquence de polarisation au phénotype Th ou Th in vivo est controversée Comme naïve T Les cellules T matures sécrétant à la fois l’IFN-γ et l’IL- sont également appelées cellules Th, ce qui peut conduire à une certaine confusion. Ces dernières cellules Th sont des lymphocytes qui ne se polarisent pas pendant la maturation. Des cellules additionnelles de lymphocytes T auxiliaires appelées lymphocytes T et cellules T régulatrices T ont été décrites. Les cellules Th sécrètent le facteur de croissance transformant TGF-β et régulent l’immunité muqueuse chez les mammifères cellules Tr, qui semblent similaires aux cellules Th, sécrètent des niveaux anormalement élevés de IL- et aussi des niveaux inférieurs de TGF-β, et ils ont été impliqués dans la suppression générale de l’immunité Les cellules Th et Tr sont au-delà de la portée de cette revue, qui Nous nous concentrerons sur les cellules Th et Th, les types de cellules cruciales dans la définition du paradigme type / type

Table View largeTélécharger les sous-types de lymphocytes T helper T et leurs cytokines et effets caractéristiques Table View largeTélécharger les sous-types de lymphocytes T helper T et leurs cytokines et effets caractéristiques Effets des cellules Th et Th Les lymphocytes Th sont les principaux régulateurs de type immunité La cytokine principalement responsable de leur effet pro-inflammatoire est IFN-γ IFN-γ stimule la phagocytose , l’explosion oxydative , et la destruction intracellulaire des microbes IFN-γ régule également l’expression de classe I et les molécules du CMH du complexe majeur d’histocompatibilité de classe II sur une variété de cellules, stimulant ainsi la présentation de l’antigène aux lymphocytes T Figure IFN-γ et LT-α induisent d’autres types de cellules, y compris les leucocytes , kératinocytes , et les fibroblastes , pour sécréter des cytokines pro-inflammatoires, telles que le TNF et les cytokines chimiotactiques appelées chimiokines Elles stimulent également l’expression des molécules d’adhésion Le résultat est une accumulation de sang dans les vaisseaux dilatés et fuyants, facilitant la diapédèse des leucocytes dans les zones de danger et permettant le recrutement de cellules immunitaires innées et d’opsonines dans l’interstitium. Les cellules Th, au contraire, stimulent des titres élevés de production d’anticorps. En particulier, IL-, IL-, et IL- activent la prolifération des lymphocytes B, la production d’anticorps, et la prolifération des lymphocytes B. class-switching En fait, la commutation de classe d’IgG à IgE ne peut pas se produire sans la présence d’IL- ou IL- , rendant la production d’IgE un bio-essai parfait pour la présence de cellules Th in vivo IL- une cytokine hématopoïétique puissante qui stimule la production de moelle osseuse des éosinophiles , ainsi que l’activation et la chimiotaxie des éosinophiles et des basophiles , alors que IL- est l’hémato équivalent facteur poïétique et stimulant pour les mastocytes Il est intéressant que IL-, IL-, IL- et IL- aient été fortement impliqués dans des réactions allergiques et atopiques, ainsi que dans l’inflammation des voies respiratoires observée dans l’asthme et les voies respiratoires réactives. Contrairement à l’inflammation stimulée par les cytokines de type, l’inflammation de type terminal est caractérisée par une infiltration tissulaire éosinophile et basophile, ainsi qu’une dégranulation extensive des mastocytes, un processus dépendant de la réticulation des IgE liées à la surface. Les cellules Th, Th et Th régulent l’une l’autre L’IFN-γ sécrété par les cellules Th supprime directement la sécrétion d’IL et inhibe ainsi la différenciation des cellules Th naïves en cellules Th Inversement, IL- et IL- inhibent la sécrétion d’IL- et IFN-γ, bloquant la capacité des cellules Th à se polariser dans les cellules Th IL- est peut-être la cytokine la plus anti-inflammatoire connue Elle inhibe la sécrétion des cytokines pro-inflammatoires ; supprime la phagocytose , l’explosion oxydative , et la destruction intracellulaire ; et inhibe la présentation de l’antigène aux cellules T, provoquant l’anergie des cellules T Comme IL-, IL- et IL- inhibent également la phagocytose et la destruction intracellulaire , suppriment la production de cytokines inflammatoires et peuvent induire l’anergie des lymphocytes T [ Il existe également des différences dans les exigences de prolifération entre les cellules Th et Th. Les lymphocytes T naïfs et les cellules Th nécessitent absolument IL- pour l’activation et la prolifération Cependant, les cellules Th sont parfaitement capables de proliférer sans IL- si IL- et / ou IL- est présent, ce qui leur convient car ils sécrètent de grandes quantités de IL- Par conséquent, dans les situations cliniques où IL- est en quantité limitée, par exemple, chez les patients prenant de la cyclosporine ou de la FK- ou des glucocorticoïdes à Les cellules Th pourront proliférer en réponse à l’exposition antigénique

Règlement TH et TH

Cinq facteurs induisant la polarisation

à long terme, ils pourraient exacerber l’inflammation des voies respiratoires typique de l’asthme, ce qui peut expliquer pourquoi ils doivent être combinés avec des stéroïdes inhalés pour être efficace comme thérapie répressive à long terme Enfin, d’autres hormones ont été montrées pour moduler les types et les types de résultats sont la gonadotrophine chorionique humaine , PG prostaglandines, en particulier PGE , et α-mélanocyte-stimulating hormone , dont chacun a été montré pour supprimer les réponses de type cytokine tout en stimulant les réponses de type Dose antigène L’effet de la dose d’antigène sur la polarisation de cellules naïves en types de cellules Th ou Th est mal comprise L’utilisation de modèles expérimentaux très disparates et l’impossibilité de corréler les notions subjectives de portées «élevées» et «faibles» entre ces systèmes ont conduit à une confusion dans l’interprétation de la littérature [ ] Comme nous le verrons plus loin, cependant, les données animales in vivo et les observations cliniques indiquent systématiquement que les fièvres microbiennes élevées Par conséquent, conformément aux découvertes de Metchnikoff au tournant du siècle , on peut maintenant affirmer avec force que les doses les plus élevées, et donc les charges microbiennes les plus élevées chez les patients infectés, suppriment l’immunité à médiation cellulaire. On pourrait prédire que des charges microbiennes plus élevées stimuleraient une réponse immunitaire plus forte que des charges microbiennes plus faibles. Cependant, l’évolution a adapté l’hôte mammifère pour qu’il soit plus préoccupé par la destruction auto-inflammatoire que les lésions tissulaires. Il est connu que la nécrose hépatique dans l’hépatite virale n’est pas due à l’effet cytopathogène viral, mais plutôt aux lymphocytes T cytotoxiques CD qui lysent les cellules hôtes infectées pour exposer le virus intracellulaire Éclats aigus de l’immunité de type peut rapidement interrompre la réplication virale intracellulaire Par exemple, le traitement par l’IFN-α peut entraîner une clairance du virus de l’hépatite chez certains patients en stimulant l’immunité à médiation cellulaire, entraînant une stimulation aiguë de l’activité des cellules T cytotoxiques , Mais que faire si la charge virale dans le foie est très élevée? Dans de tels cas, la réponse de l’hôte stimulée conduit à une nécrose tissulaire assez importante pour détruire le foie et causer une morbidité sévère à l’hôte en dégageant le virus, une véritable victoire à la Pyrrhus [ Afin d’éviter cela, le système immunitaire des mammifères s’est adapté pour supprimer l’immunité à médiation cellulaire lorsque la charge virale atteint un certain seuil En effet, les patients chroniquement infectés par le virus de l’hépatite B sont spécifiquement anergiques au virus et abaissant le charge avec la lamivudine a été montré pour restaurer les effets antiviraux à médiation cellulaire T Cellule présentatrice d’antigène Le type de cellule présentatrice d’antigène stimulant la cellule T peut également jouer un rôle dans la polaire isation du lymphocyte à un phénotype Th ou Th Certaines études ont rapporté que les cellules B sont particulièrement enclines à induire des résultats de type , même en présence de IL- Ceci est cohérent avec leur besoin de conduire une réponse de type Les cellules dendritiques, reconnues pour être les plus puissantes cellules présentatrices d’antigènes dans le corps , sont capables de conduire à la fois le type et la capacité de stimuler la production d’anticorps. type de résultats, en fonction du microenvironnement local des cytokines Prostaglandines et IL- supprimer IL- production par les cellules dendritiques tout en stimulant la sécrétion de IL-, ce qui conduit à la polarisation Th des lymphocytes répondeurs Inversement, les fractions IFN-γ et microbiennes telles que LPS lipopolysaccharide induire les cellules dendritiques à sécréter IL-, les résultats de type stimulant Sur la base de ces données provenant d’études sur les cellules dendritiques, on croit maintenant que tous les antigènes-présen Les cellules Ting sont capables de stimuler un type ou un type de résultat, en fonction de la présence de certains “signaux de danger” présents dans le microenvironnement local. Ces signaux de danger modulent le profil des cytokines sécrétées par la cellule présentatrice d’antigène. dans la polarisation du lymphocyte répondant au phénotype Th ou Th Force du signal L’affinité du récepteur des lymphocytes T pour le complexe MHC / stimulant-antigène, la présence de certaines molécules co-stimulatrices sur la cellule présentatrice d’antigène, et le timing de T -la ligature des cellules-récepteurs par le complexe CMH / antigène ont chacune montré de modifier les types et les résultats de type Il y a beaucoup de confusion dans ce domaine, comme en témoigne l’abondance de rapports contradictoires. la costimulation, et la ligature courte ou longue médient Th ou Th polarisation Ce manque de concordance reflète probablement la variation d’étude à étude dans les interactions complexes entre ces difficultés. Variables sur mesure

La décision de polariser

Après avoir discuté des mécanismes responsables de la polarisation vers les réponses Th ou Th, nous devons maintenant examiner comment le système immunitaire détermine quel résultat est supérieur pour un signal de danger donné. Les cytokines IL- et IL- sont les facteurs clés responsables de la polarisation du T naïf. La question qui se pose est celle de savoir quels facteurs indiquent au système immunitaire de produire préférentiellement IL- ou IL- au début d’une réponse immunitaire donnée, ce qui contraste fortement avec la notion dominante de lymphocytes en tant que «généraux» de l’immunité. la réponse immunitaire et les phagocytes étant plutôt des fantassins obtus, il est maintenant clair que les cellules immunitaires innées, et non les lymphocytes T, «décident» de stimuler une réponse de type ou de type. Les phagocytes ordonnent aux cellules T d’adopter un phénotype Th ou Th par sécrétion de cytokines polarisantes. , modifiant ainsi le microenvironnement local autour du lymphocyte nouvellement activé. Les informations utilisées par les cellules immunitaires innées pour décider quelles cytokines sécréter comprennent présence de certains “signaux de danger” dans le microenvironnement local et facteurs systémiques affectant l’hôte au moment où les signaux de danger sont révélés Les microbes contiennent en eux des informations qui induisent directement la sécrétion d’IL- par les phagocytes cellules endotoxines gram-négatives, ou LPS, et l’acide lipotéchoïque à paroi gram-positive se lient aux récepteurs non polymorphes sur les cellules immunitaires innées et induisent directement la sécrétion d’IL- et d’autres cytokines pro-inflammatoires telles que IFN-α et IFN-γ De plus, l’ADN bactérien est riche en séquences immunostimulatrices Les séquences immunostimulantes bien décrites incluent des séquences poly-G et des motifs CpG , qui sont des hexamères de purine-purine-CG-pyrimidine-pyrimidine. L’ADN eucaryote contient très peu de motifs CpG et même lorsqu’ils sont présents dans des génomes eucaryotes à méthyler L’ADN de CpG procaryote non méthylé est capable d’induire directement la sécrétion d’IFN-α et de -γ et IL- à partir de cellules B, de cellules tueuses naturelles et de monocytes / mac rophages D’autres fractions antigéniques microbiennes naturellement stimulatrices ont également été décrites, dont des antigènes de Toxoplasma , mycobactéries et champignons Enfin, les protéines de choc thermique synthétisées en réponse aux stress cellulaires des cellules procaryotes et eucaryotes , sont capables d’induire directement la sécrétion d’IL à partir de cellules immunitaires innées Même les protéines de choc thermique de l’hôte induisent l’IL-, ce qui indique que le système immunitaire inné est génétiquement programmé pour scruter les microenvironnements locaux pour détecter tout danger, même indirect. Les caractéristiques microbiennes sont également capables d’induction directe de l’immunité de type Lorsqu’un phagocyte tente d’ingérer une particule plus grande que lui-même, le leucocyte réorganise son cytosquelette dans une réaction appelée «phagocytose frustrée». ” Au cours de ce processus, les leucocytes exocytose des granules intracellulaires qui seraient normales Les enzymes de dégradation et les peptides microbiens libérés sont ensuite capables d’endommager la particule non ingérable. Pendant ce temps, des changements transcriptionnels génétiques se produisent également au sein de la cellule immunitaire innée dans le cadre de la fusion. le complexe d’activités de phagocytose frustré Il y a, par exemple, une régulation positive marquée de la sécrétion d’IL- et une diminution de la sécrétion d’IL- dans les neutrophiles subissant une phagocytose frustrée Ainsi les cellules immunitaires innées exposées à de grands pathogènes extracellulaires, tels que les helminthes, induisent directement une En outre, comme mentionné ci-dessus, les états hôtes systémiques au moment de la stimulation antigénique modulent également les types / types de résultats. La production initiale d’IFN-α et d’IFN-γ par les cellules immunitaires innées et les cellules T γδ réguler à la hausse la production locale de IL- [, -], induisant ainsi une réponse de type Inversement, la sécrétion préexistante d’IL-, IL- et IL- inhibe l’IL-, bloquant ainsi la polarisation Th Les taux élevés de catécholamine, de glucocorticoïde et d’œstrogène / progestérone suppriment tous directement le développement d’un milieu cytokinique local riche en IL-, et Au lieu de cela induire IL-, IL-, et IL- Par conséquent, les hôtes qui subissent un stress physiologique, sont enceintes, ou prennent des glucocorticoïdes, la cyclosporine, ou FK- sont naturellement sujettes à développer des réponses de type, même aux antigènes qui provoqueraient normalement un type réponse

La génétique moléculaire de la polarisation

Les chercheurs ont découvert que la ligature du récepteur IL-sur les cellules Th active le transducteur de signal STAT facteur de transcription et l’activateur de la transcription , ce qui déclenche une révolution dans notre compréhension de la génétique moléculaire de la polarisation Th / Th. séquences régulatrices conduisant à la polarisation Th Inversement, la ligature du récepteur IL sur les cellules Th déclenche l’activation de STAT , qui supprime la polarisation Th et conduit à la polarisation Th En effet, les souris présentant des perturbations germinales des gènes STAT ou STAT impossible de monter des réponses de type ou de type , Encore plus récemment, les cibles aval de STAT et STAT ont été identifiées Le facteur de transcription GATA- induit directement la polarisation Th et inhibe la polarisation Th, agissant en accord avec STAT Inversement, l’activation du facteur de transcription ERM par STAT induit l’expression de l’IFN-γ Plus récemment, Szabo et al identi Le facteur de transcription T-bet T-bet exerce un contrôle direct sur l’expression génique de l’IFN-γ et l’expression ectopique de T-bet dans des cellules Th déjà polarisées redirige les lymphocytes vers un Th Profil L’inversion du phénotype d’un lymphocyte déjà polarisé est particulièrement intrigante, ce qui suggère la possibilité que de petites molécules puissent perturber les voies génétiques contrôlant la polarisation Th / Th. Le développement de tels agents permettrait aux cliniciens d’intervenir sur des maladies de type inadéquat. ou tapez des réponses immunitaires

Résumé

La figure résume les processus d’induction Th et Th Les lymphocytes naïfs Th se polarisent en cellules Th lorsqu’elles sont activées dans un microenvironnement riche en IL- IL- est induit directement à partir de cellules immunitaires innées par LPS Gram négatif, acide lipotechoïque Gram positif, CpG procaryote Les motifs d’ADN et les protéines de choc thermique, ainsi que la DHEA, l’IFN-α et l’IFN-γ préexistants, les IL-, IL-, les corticostéroïdes et les catécholamines inhibent directement les cellules Th nouvellement activées de se différencier en cellules Th

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveRésumé de l’induction Th / Th Les cytokines, les hormones et les antigènes microbiens stimulent le système immunitaire inné pour produire soit IL- ou IL- dans le microenvironnement local autour d’une cellule T nouvellement activée IL- induit la polarisation Th au phénotype Th et inhibe polarisation au phénotype Th, tandis que IL- agit réciproquement CMI, immunité à médiation cellulaire; CpG, purine-purine-C-G-pyrimidine-pyrimidine ADN hexamère; La DHEA, la déhydroépiandrostérone; Epi / NE, épinéphrine / noradrénaline; HSP, protéine de choc thermique; LTA, acide lipotéchoïque; LPS, lipopolysaccharide; PG, prostaglandine; estgn / pgstn, oestrogène / progestérone; Cytokines, hormones et antigènes microbiens stimulent le système immunitaire inné pour produire IL- ou IL- dans le microenvironnement local autour d’une cellule T nouvellement activée IL-induit la polarisation Th Th phénotype et inhibe la polarisation au phénotype Th, alors que IL- agit de manière réciproque CMI, immunité à médiation cellulaire; CpG, purine-purine-C-G-pyrimidine-pyrimidine ADN hexamère; La DHEA, la déhydroépiandrostérone; Epi / NE, épinéphrine / noradrénaline; HSP, protéine de choc thermique; LTA, acide lipotéchoïque; LPS, lipopolysaccharide; PG, prostaglandine; estgn / pgstn, oestrogène / progestérone; phagocytose frustrée, phagocytose frustrée Les cellules Th exposées à l’IL se différencient en cellules Th L’exposition des cellules immunitaires innées aux grandes particules non phagocytaires induit la sécrétion d’IL-, IL- et IL- De plus, tout état hôte qui entraîne des taux élevés de catécholamines circulantes , les glucocorticoïdes, les oestrogènes, les progestatifs ou les prostaglandines induiront directement la sécrétion d’IL-, IL- et IL- à partir de cellules innées et de lymphocytes et supprimeront directement la sécrétion d’IFN-γ et IL- L’exposition de cellules Th naïves à IL- inhibe la polarisation vers Les cellules Th; Cependant, si les deux IL- et IL- sont présents au moment de l’activation des cellules T naïves, les effets de l’IL- domineront, et une réponse de type s’ensuivra.

Modèles de maladies pertinents: modèles animaux

Type de modèles de protection

Ces résultats indiquent que la chimiothérapie antimicrobienne est un outil puissant pour induire des réponses de type cicatrisant chez des hôtes dont l’immunité de type normal est supprimée par un fardeau antigénique écrasant. Infections bactériennes Escherichia coli pathogène et Salmonella typhimurium directement induites par IFN-γ dans vivo chez des souris infectées Des souches de souris produisant des taux plus élevés d’IFN-γ ont éliminé les microbes jusqu’à plus de succès, les rendant résistantes aux infections , tandis que les souris knock-out du gène IFN-γ ont souffert d’une septicémie sévère. , des cellules spléniques ex vivo prélevées sur des souris atteintes de pyélonéphrite E coli aiguë ont produit IL- et IFN-γ mais pas IL- pendant les premiers jours après l’infection Par la suite, un changement graduel de profil a été noté, de sorte que plusieurs mois après l’infection. niveau de cytokines de type a été diminué Ceci est compatible avec la notion que le système immunitaire utilise le type r réponses immunitaires contre les infections aiguës et passage aux réponses de type lorsque le danger est passé afin de rétablir l’homéostasie et de protéger l’hôte contre la destruction auto-inflammatoire. Immunité protectrice de longue durée induite par IL induite chez les souris infectées par Listeria monocytogenes et IL Souris knock-out étaient résistantes à l’infection par Listeria Ces souris knock-out rapidement développé des réponses de type plus intensément polarisées que leurs homologues de type sauvage, de sorte que par h après l’infection, leur charge de tissu microbienne était -fold plus faible que celle de la nature Une étude élégante a comparé des cytokines T γδ ex vivo ex vivo à la suite d’une infection murine par Listeria ou les helminthes Nippostrongylus. Quelques jours après l’infection, Listeria a induit des cellules γδ pour sécréter un profil type de cytokines, tandis que l’infection par Nippostrongylus sécrétion de cytokines de type Ceci est cohérent avec les données in vitro suggérant que intracellulaire r pathogènes avec des fractions antigéniques innées induisent une libération précoce d’IL par les leucocytes, alors que les grands pathogènes extracellulaires induisent une phagocytose frustrée, provoquant ainsi une réponse de type Les réponses de type protègent également contre d’autres bactéries, telles que Pseudomonas, Yersinia et Klebsiella. Il a également été démontré que l’immunité vis-à-vis des mycobactéries était résistante aux mycobactéries résistantes à l’IL-early de Mycobacterium leprae au site d’infection , mais les souris sensibles à l’infection par M leprae ne produisaient pas d’IL- . Orme et coll. ont étudié l’évolution d’une réponse immunitaire à la tuberculose chez des souris infectées en faisant pulser des cellules CD ex vivo avec des fractions microbiennes et en mesurant les cytokines libérées au début de l’infection. culminant avec le temps de l’inflammation protectrice maximale, IFN-γ dominé th La réponse cytokinique Quelques semaines plus tard, lorsque l’infection avait été contenue et que les granulomes avaient commencé à s’organiser in vivo, IL- et IL- dominaient le profil des cytokines, et l’IFN-γ était fortement réprimé. Ceci concorde avec le thème récurrent de ce type cytokines sont exprimées pendant la phase protectrice d’une réponse immunitaire, et un changement est fait à l’expression des cytokines de type pendant la phase de résolution Infections fongiques Conclusions dans les études du rôle de l’immunité de type / type dans les infections Candida, Coccidioides, Cryptococcus et Aspergillus de près les résultats du modèle de Leishmania: les souris sensibles aux infections fongiques montent des réponses de type aux organismes, mais les souris résistantes montent des réponses de type Bloquant IL- ou IL- au moment de l’infection des souris Balb / C avec Candida augmente le niveau de l’immunité à médiation cellulaire induite par IFN-y, qui protégeait efficacement ces souris normalement sensibles contre le champignon En effet, l’inhibition de IL- autorisé% de souris pour survivre à l’infection; Aucune souris témoin non traitée n’a survécu Ajoutant à l’idée qu’une charge microbienne élevée supprime l’immunité de type, les souris normalement sensibles infectées par des inoculums sublétaux de Candida ont développé une immunité de type au lieu de leur réponse immunitaire habituelle Cette inversion du phénotype immunologique était due à diminution de l’induction de la sécrétion d’IL par l’inoculum inférieur En outre, l’abaissement de la charge fongique chez les souris infectées par un traitement par l’amphotéricine B ou le fluconazole induit une réponse immunitaire de type cicatrisant, effet potentialisé par le blocage de l’IL- de l’IL- et de l’IL- induite tôt après l’infection qui détermine le phénotype éventuel adopté par la réponse immunitaire adaptative La charge microbienne élevée fait pencher la balance en faveur de l’IL-, supprimant l’immunité cellulaire et polarisant la réponse immunitaire vers un phénotype de type La chimiothérapie antimicrobienne une intervention efficace pour favoriser l’immunité de type en réduisant le fardeau microbien

Type de modèles de protection

Helminthes La même tendance aux réponses immunitaires de type qui rend les souris Balb / C sensibles aux infections bactériennes les rend intrinsèquement résistantes à l’infection par les helminthes De plus, les souches de souris enclines aux réponses de type sont naturellement sensibles à la plupart des bactéries. Par conséquent, contrairement à tous les modèles de maladies discutés jusqu’ici, c’est l’immunité de type plutôt que l’immunité de type qui protège les mammifères contre les helminthes Les réactions de type sont corrélées avec la charge diminuée des vers. Il a été démontré que l’activation des mastocytes est un élément clé de l’immunité de type à divers helminthes, y compris Trichinella et Nippostrongylus IL- est important dans l’activation des mastocytes, ce qui augmente le péristaltisme gastro-intestinal qui expulse les parasites de l’intestin. souris transgéniques surexprimant l’IL- étaient hautement résistantes à la trichinelle fection , et blocus de IL- infection aggravée chez les souris normalement résistantes à l’infection trichuris Abrogation de l’IFN-γ ou l’administration de IL- exogène chez les souris sensibles aux helminthes inversé leur immunité de type normal, et l’expulsion médiée par la réponse de type résultant de le parasite de l’intestin Inversement, le blocage de IL- ou l’administration de IL- chez des souris normalement résistantes a conduit au développement de réponses de type futile, ce qui a permis une infection chronique Bien que les études ci-dessus fournissent des preuves convaincantes La théorie révisionniste affirme que l’immunité de type se produit parce que les helminthes dévient la réponse immunitaire de l’hôte à une posture non protectrice, ce qui permet aux vers de réussir à contrer les helminthes acheter en ligne. infecter l’hôte Les preuves à l’appui de cette notion proviennent d’études n les taux sériques d’IgE et d’IL n’ont pas corrélé avec la protection de l’hôte contre les helminthes En fait, les souris knockout IL sont parfaitement résistantes à l’infection par Nippostrongylus, indiquant que IL- n’est pas nécessaire pour la protection contre cette helminthes chez la souris La notion que l’immunité de type est une réponse inadaptée à l’infection helminthique a été directement remise en cause par une étude élégante de Bancroft et al. Ces chercheurs ont comparé les réponses immunitaires chez des souris knockout de type sauvage, IL- – / – et IL- – suite à une infection par Trichuris muris Des souris de type sauvage ont monté des réponses de type fort qui ont réussi à éliminer les helminthes. ils ne produisent pas d’IL- et ont des niveaux IL- et IL- nettement diminués, ce qui entraîne une augmentation considérable de la charge parasitaire. Il est intéressant de constater que contrairement aux souris IL-knockout, la production de IL- et IL- par les souris IL-knock-out En dépit de leur réponse de type apparente, les souris IL-knockout souffraient de deux fois plus de la charge de vers que chez les souris IL-knockout. la réponse immunitaire de type est protectrice contre Trichuris seulement si IL- est présent

Figure Vue large Diapositive de téléchargement Immunité à Trichuris muris chez IL- et / IL-knockout IL- – / – et IL- – / – Souris Y-axe gauche, la production de cytokines ex vivo par les cellules mononucléaires du sang périphérique; axe Y droit, nombre de vers tissulaires cultivés à partir du caecum et du côlon CBL et sont les souches parentales des souris knock-out IL- – / – et IL- – / -, reproduites respectivement avec la permission de Figure Voir grandDownload slide Immunité vis-à-vis de Trichuris muris chez les souris IL- et / et IL- – / – inactivées par IL- et IL- – IL – Axe Y gauche, production de cytokines ex vivo par des cellules mononucléaires du sang périphérique; Axe Y, nombre de vers cultivés à partir de CBL de cæcum et de côlon et les souches parentales des souris knock-out IL- – / – et IL- – / -, respectivement reproduit avec la permission de IL- est un inducteur clé de l’immunité de type, mais IL- peut imiter une partie de la fonction IL-en se liant à un récepteur IL- / IL- partagé De plus, beaucoup comme IL induit l’immunité de type mais IFN-γ médie réellement les effets de type, IL- semble être plus important que IL- pour l’effet protecteur de l’immunité de type contre les helminthes. En effet, alors que les souris knock-out expulsent normalement Nippostrongylus de l’intestin, les souris knockout IL et IL- / IL- sont Une majorité écrasante de données indique que l’immunité de type est la clé de la protection des mammifères contre l’infection par les helminthes. IL- est important pour l’induction de l’immunité de type, mais IL-, IL- et IL- sont les principaux effecteurs cytokines dans type pr médiée otection IL- et IL- agissent via la stimulation des éosinophiles et des mastocytes Bien qu’il ait été suggéré que IL- agit par induction secondaire du TNF , son mécanisme définitif reste obscur

Modèles de maladies pertinents: Maladies cliniques

Leishmania Les résultats des études d’immunité chez les patients infectés par Leishmania parallèle aux données générées dans les modèles animaux L’analyse de l’ARNm des lésions cutanées causées par Leishmania braziliensis a montré des profils chez les patients humains Les échantillons de biopsie de patients atteints de maladie localisée IFN-γ et LT-α, compatibles avec une réponse immunitaire de type protecteur Des biopsies de lésions chez des patients atteints de leishmaniose américaine mucocutanée destructrice ont démontré une augmentation marquée du taux d’IL-mARN, ce qui correspond à une réponse immunitaire hôte de type défaillant. aux données murines sur le fardeau infectieux, l’expression de IL- était plus élevée chez les patients atteints d’infections actives à Leishmania donovani que chez les patients guéris Les lymphocytes T provenant de patients guéris d’infections limitées par Leishmania exprimaient des taux élevés d’IFN -γ et LT-α, mais peu ou pas d’IL-, lorsqu’ils sont exposés in vitro à la fourmi Leishmania igens Inversement, la production ex vivo de cytokines par les lymphocytes prélevés chez des patients atteints de leishmaniose viscérale sévère était dominée par les cytokines IL- et IL- . Ainsi, l’immunité de type est la clé de la protection contre les infections à Leishmania chez l’homme. supprime le système immunitaire humain des réactions de type montage Infections bactériennes L’examen direct des profils de cytokines des patients infectés par Haemophilus influenza et Streptococcus pyogenes a révélé que l’IFN-γ et LT-α étaient les cytokines dominantes sur le site de l’infection, et aucune IL- De même, Lactobacillus, S agalactiae, S pyogenes et Listeria induisent directement la sécrétion d’IL- et IFN-γ mais pas d’IL- des leucocytes humains Les cas concernant des patients présentant des anomalies génétiques identifiées dans les gènes des cytokines ou des récepteurs des cytokines sont illustratifs du rôle des cytokines dans la défense de l’hôte contre l’infection Par exemple, les patients présentant des anomalies de l’IFN-γ, de l’IL- ou Les gènes des récepteurs IL sont incapables de produire IL- et / ou IFN-γ et ont par conséquent développé des infections graves causées par Salmonella , Streptococcus ou Listeria Infections mycobactériennes La dichotomie entre les patients atteints de lèpre lépromateuse, qui La lèpre tuberculeuse, qui est une maladie locale contrôlée par le système immunitaire, est parallèle à la production de cytokines in vivo La lèpre lépromateuse se développe chez les patients qui développent des réponses immunitaires de type à l’organisme, alors que la lèpre tuberculoïde Les cellules mononucléées des patients lépromateux lépromateux sécrètent des niveaux élevés de prostaglandine E et IL-, supprimant ainsi l’induction de l’IFN-γ, alors que les cellules des patients atteints de lèpre tuberculoïde ne sécrètent pas de prostaglandine. E et IL- En outre, les spécimens de biopsie de lésion provenant de patients atteints de lèpre tuberculoïde contenaient des cellules Th exprimant À l’inverse, les échantillons de biopsie provenant de patients lépromateux contenaient des taux élevés d’IL- et d’IL- Il existe également une dichotomie entre une réponse humorale élevée et une réponse DTH élevée chez les patients infectés par Mycobacterium tuberculosis [, Il a été démontré que les patients atteints de tuberculose active ont une diminution des réactions DTH, de la prolifération cellulaire et de la production d’IFN-γ en réponse à la PPD, ainsi que des taux plus élevés d’anticorps antimycobactériens que les sujets cas positifs non infectés par PPD. Ces données sont cohérentes avec la notion que l’infection active par M tuberculosis était liée à l’immunité de type dominant, alors que les patients protégés montaient des réponses immunitaires de type à l’organisme. Plusieurs rapports de cas publiés d’infections mycobactériennes sévères chez des patients infectés. les patients présentant des déficiences génétiques en IFN-γ ou en IL confirment l’importance de l’immunité de type dans la protection contre Comme chez la souris, l’immunité aux mycobactéries chez l’homme évolue au cours du temps Quelques jours après la vaccination par le BCG, la production leucocytaire d’IL-, IFN-γ et LT-α a augmenté de façon spectaculaire, tandis que La production de cytokines Th est restée minimale Une semaine après l’inoculation, la production de cytokines Th a atteint un plateau et la production d’IL a explosé soudainement. Quelques jours après la vaccination, il y a eu une suppression remarquable de l’activité cytokinique et une augmentation de la IL. – et IL- production Cette étude élégante a fourni des preuves confirmatives puissantes que l’immunité de type est directement induite par les mycobactéries et que le système immunitaire passe naturellement au fil du temps à une réponse immunitaire de type afin de rétablir l’homéostasie après la bataille

autorisation de Infections fongiques Similaire aux fractions antigéniques de bactéries typiques, certains antigènes de Candida induisent directement la sécrétion d’IL- et d’IFN-γ, mais pas d’IL- et IL-, à partir de leucocytes humains Il est intéressant que les patients présentent une candidose cutanéo-muqueuse chronique. semblent réfractaires à l’induction normale des IL- et IFN-γ Les cellules de ces patients produisent un profil altéré de cytokines, plus proche d’un profil type, lorsqu’elles sont stimulées in vitro avec des antigènes de Candida IL-inhibe les phagocytes humains de Candida [ ], ce passage à un profil de type peut expliquer la susceptibilité inhérente de tels patients à des infections candidatives. L’importance de l’IFN-γ et de l’immunité de type dans la défense de l’hôte contre les infections fongiques est mise en évidence par les observations. incapacité à générer une explosion respiratoire dans les cellules phagocytaires et, par conséquent, développent fréquemment des infections invasives pyogènes et fongiques, 10 provoquée par Aspergillus Le traitement avec IFN-γ recombinant stimule la destruction des champignons par les phagocytes des patients atteints de maladie granulomateuse chronique et réduit ainsi la fréquence et la sévérité des infections fongiques cliniquement apparentes Par conséquent, IFN-γ immunité, protège contre les infections fongiques VIH De nombreuses études ont montré que pendant la progression du SIDA, les cellules mononucléaires perdent la capacité de sécréter IL-, IL-, et IFN-γ et produisent des niveaux accrus de IL- et IL- de la perte de sécrétion d’IL, les lymphocytes T provenant de patients séropositifs sont généralement incapables de proliférer lorsqu’ils sont stimulés par des antigènes communs. Cependant, l’addition de IL- recombinante à des cultures in vitro de lymphocytes T rétablit non seulement la capacité de prolifération des lymphocytes, mais aussi Leur production d’IL- et d’IFN-γ Des analyses de l’impact de la thérapie antirétrovirale hautement active sur la reconstitution immunitaire chez des patients atteints du SIDA ont été récemment publiées Les chercheurs ont rapporté qu’une puissante inhibition de la réplication virale inversait la suppression de la production d’IL- et d’IFN-γ dans les leucocytes des patients tout en diminuant notablement leur surproduction d’IL- et d’IL- Parallèlement à une récupération des lymphocytes T Des résultats similaires ont été trouvés Par conséquent, les cliniciens pourraient être en mesure d’inverser la dérégulation immunitaire chez les patients atteints du SIDA en affectant la suppression virale. Les cellules Th expriment le récepteur de chimiokine CCR, alors que les cellules Th expriment le récepteur CXCR M-tropique Les souches de VIH, qui sont les particules infectieuses, utilisent le CCR comme corécepteur pour l’entrée virale dans la cellule hôte, alors que les souches du VIH à tropisme T, qui apparaissent comme les souches dominantes durant la progression du SIDA, utilisent CXCR changement dans l’utilisation des récepteurs au cours de la progression de la maladie est parallèle à la fréquence avec laquelle les cellules Th et Th sont trouvés in vivo Ainsi, une partie de la pathogenèse du SIDA est une La perte des cellules Th, qui oblige alors le virus à s’adapter pour infecter les cellules Th afin de persister dans l’hôte Bien que la suppression de la production d’IL par les phagocytes soit un mécanisme par lequel le VIH agit pour supprimer l’immunité de type, des études in vivo ont démontré Effet supplémentaire Des anomalies hormonales, telles qu’une perte de dérivés sériques de la testostérone, sont fréquemment observées chez les patients atteints du SIDA et entraînent une atrophie musculaire . En fait, les diminutions de la DHEA sérique sont linéairement liées à la perte de cellules CD au cours du SIDA. progression , et les patients avec des niveaux sériques de DHEA & lt; En revanche, la perte de cellules CD et la progression du SIDA étaient inversement corrélées avec les niveaux de cortisol sérique [,,] Par conséquent, le sida est associé à des conditions hormonales – à savoir, faible DHEA et haute les niveaux de glucocorticoïdes – qui suppriment la production d’IL-, d’IFN-γ et d’IL- et stimulent la production d’IL- et d’IL- Ceci est la recette parfaite pour la suppression systémique des réponses de type et la stimulation des réponses de type. hypothèse que le VIH induit une paralysie progressive de l’immunité de type, permettant l’expansion des cellules Th au détriment des cellules T naïves et des cellules Th Cette théorie a été confirmée par des observations cliniques dans plusieurs études clés Comme IgE est un bioessai hautement spécifique pour les réponses immunitaires de type Viganó et al ont comparé les taux sériques d’IgE chez des enfants infectés par le VIH et des sujets témoins séro -vertes verticalement infectés Ils ont trouvé que les enfants séropositifs ont eu des taux significativement plus élevés d’anticorps IgE que les sérorévertants, et% des enfants dont les taux d’IgE étaient anormalement élevés avaient une chute abrupte de ⩾% dans leurs comptes de CD l’année suivante. Par conséquent, les enfants séropositifs souffrent d’une immunité dérégulée dans laquelle les réponses de type submergent les réponses de type, et le taux de perte d’immunité de type est parallèle à la perte de lymphocytes T auxiliaires

Figure vue largeTélécharger la production de cytokines ex vivo par les cellules mononucléaires du sang périphérique et les taux sériques d’IgE chez les enfants infectés par le VIH ou infectés par le VIH, comparée à celle observée chez les sujets témoins séronégatifs et séronégatifs Figure [Voir] la production de cytokines vivo par les cellules mononucléaires du sang périphérique et les taux sériques d’IgE chez les enfants infectés par le VIH ou infectés par le VIH, comparée à celle des sujets séronégatifs VIH-négatifs reproduits avec l’autorisation de VIH est unique parmi les troubles Kovacs et al, par exemple, ont publié un impressionnant essai randomisé de l’IL-plus zidovudine versus zidovudine seule dans le traitement des patients atteints du SIDA Après un an de suivi, la cellule CD nombre de patients dans le groupe IL- a doublé d’une moyenne de cellules / μL aux cellules / L, alors que ceux des patients traités par la zidovudine seule ont chuté d’une moyenne de cellules / μL à cellules / μL Il n’y avait pas de différence de charge virale entre les groupes à la fin de l’année Ainsi, la différence de lymphocytes T helper à la la fin de l’année n’était pas liée au degré de suppression virale. Au contraire, l’IL exogène a restauré la capacité du système immunitaire à produire plus de cellules T périphériques, une conclusion confirmée par des essais cliniques plus récents Davey et al et De Paoli et al ont donné des résultats similaires Cette dernière étude a examiné l’effet de IL- sur les cellules T naïves, identifiées par coloration pour le marqueur de surface CDRA Like Kovacs et al , De Paoli et al a rapporté un doublement du nombre de cellules CD par an chez les patients atteints du SIDA traités par IL- et antirétroviraux et pas de changement significatif du nombre de CD chez les patients traités par thérapie antirétrovirale seule Comme la population totale de lymphocytes T, le nombre s de lymphocytes T naïfs ont également doublé chez les patients traités par IL, alors qu’il n’y avait pas de changement dans le nombre de lymphocytes T helper naïfs dans le groupe traité par les antirétroviraux seuls. Par conséquent, IL permet non seulement l ‘activation et l’ expansion du Les cellules effectrices favorisent également la survie des cellules Th naïves chez les patients atteints du SIDA En outre, Khatri et al ont étudié la production de cytokines ex vivo par les lymphocytes T chez des patients atteints du SIDA traités par IL- Ils ont rapporté que les cellules T des patients produisaient deux fois plus d’IFN-γ et deux fois moins d’IL- pendant la thérapie IL- comme avant ou après le traitement La dernière preuve d’un passage de l’immunité de type à l’immunité de type chez les patients atteints du SIDA provient d’une élégante étude de Norbiato et al. Ces chercheurs ont étudié des patients atteints du SIDA qui ont développé des symptômes d’Addison et se sont avérés être résistants aux glucocorticoïdes, tel que déterminé par une liaison de faible affinité de leurs récepteurs glucocorticoïdes à la dexaméthasone. Le SIDA résistant aux glucocorticoïdes Les patients atteints de SIDA résistants aux glucocorticoïdes présentaient des taux de cortisol urinaire supérieurs à ceux des patients séronégatifs. Cependant, leur résistance au cortisol les a épargnés de leur immunosuppresseur. effets , les lymphocytes T provenant des patients résistants aux glucocorticoïdes ont été capables de sécréter des taux élevés d’IL- et de maintenir un rapport normal de sérum IFN-γ à IL-

Figure View largeTéléchargement diapositive Taux de cortisol urinaire de 24 heures, cytokine sérique et IgE sériques chez les patients résistants aux glucocorticoïdes avec AIDS AIDS-GR et les patients témoins sensibles aux glucocorticoïdes avec AIDS AIDS-GS et les sujets témoins VIH-négatifs HIV -; Figure reproduite avec la permission de Figure Vue largeTélécharger Diapositive Vingt-quatre heures de cortisol urinaire, de cytokine sérique et de taux sériques d’IgE chez des patients résistants aux glucocorticoïdes avec AIDS AIDS-GR et des patients témoins sensibles aux glucocorticoïdes avec AIDS AIDS-GS et HIV- sujets témoins négatifs VIH -; À l’inverse, bien que les patients atteints du SIDA qui avaient des récepteurs stéroïdiens normaux aient des taux urinaires de cortisol légèrement inférieurs à ceux des patients stéroïdiens résistants au SIDA, le cortisol a complètement supprimé la production endogène d’IL chez ces patients. La sécrétion d’IL- a presque complètement annulé la production d’IFN-γ, tandis que la production d’IL- et d’IL- était fortement régulée. Une comparaison des taux sériques d’IgE chez les patients résistants au cortisol et normaux avec le SIDA conclut l’argument. À l’inverse, les patients atteints du SIDA avec des récepteurs stéroïdiens normaux présentaient des taux d’IgE – plus élevés que ceux des séronégatifs séronégatifs. sujets de contrôle Clairement, ces patients atteints du SIDA souffraient d’un excès écrasant d’immunité de type Th Les données in vitro et in vivo indiquent que le VIH, au-delà de la simple destruction des lymphocytes T, perturbe l’homéostasie normale du type et de l’immunité de type. Des niveaux anormalement élevés de glucocorticoïdes et des taux réduits de DHEA, ainsi qu’une suppression virale directe de la production d’IL créent un environnement hôte. qui supprime la différenciation des cellules effectrices de type et stimule le développement de réponses immunitaires de type qui sont inefficaces pour contrôler une large gamme de pathogènes

Modèles de maladie pertinents: Type / type homéostasie

Comme discuté à plusieurs reprises, le système immunitaire rétablit l’homéostasie en changeant une réponse de type en une réponse de type une fois qu’une infection a été effacée. Les données récentes de Gett et Hodgkin ont apporté un éclairage nouveau sur le mécanisme de cet interrupteur. nombre de divisions cellulaires subies par un lymphocyte T donné après activation. Ils ont mesuré simultanément la production de cytokines in vitro par les lymphocytes, ce qui a permis d’établir des corrélations entre le nombre de cellules et la production de cytokines.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Cytokine sécrétion en fonction de la division des cellules T Les lymphocytes T murins activés in vitro ont été colorés avec un colorant fluorescent intracellulaire dont l’intensité diminue à chaque division cellulaire FACS a été utilisé pour trier les lymphocytes en populations de nombre de divisions cellulaires équivalentes. ont été restimulés avec un anticorps anti-CD, et les cytokines dans les surnageants ont été analysés par ELISA, ce qui a permis de comparer la production de cytokines au nombre de lymphocytes T reproduit avec la permission de Figure Vue largeTélécharger la sécrétion de cytokine en fonction de la division cellulaire Les lymphocytes T murins activés in vitro ont été colorés avec un colorant fluorescent intracellulaire dont l’intensité diminue à chaque division cellulaire FACS a été utilisé pour trier les lymphocytes en populations de nombre de divisions cellulaires équivalentes. Les cultures ont été restimulées avec des anticorps anti-CD et les cytokines dans les surnageants analysée par ELISA, permettant la production de cytokines Immédiatement après l’activation des lymphocytes T naïfs, seule l’IL- a été produite. Au cours des divisions cellulaires suivantes, la polarisation a commencé à se produire et l’IFN-γ a été sécrété au niveau de la division cellulaire IL-. la sécrétion a commencé à la division, accompagnée de la décroissance graduelle de la sécrétion d’IL- La production d’IFN-γ a atteint un plateau par division cellulaire, au moment où la production d’IL a commencé à augmenter logarithmiquement. – Malheureusement, la limite de la technologie concerne les divisions cellulaires. Cependant, avec une augmentation soudaine de la production d’IL à la division, on peut supposer que les divisions cellulaires au-delà seraient associées à une perte de sécrétion d’IFN-γ et à la Profil Th polarisé de la sécrétion IL- et IL- Il existe donc une base génétique moléculaire pour le phénomène clinique du passage d’une réponse de type à une réponse de type au cours du temps pendant l’infection. Ils semblent perdre progressivement leur capacité à sécréter des cytokines pro-inflammatoires à mesure qu’elles mûrissent après de multiples divisions cellulaires.

Vaccins et immunothérapie: paradoxe et promesse

De plus, l’immunisation passive, ou l’administration d’anticorps exogènes, assure la protection contre diverses infections Ainsi, bien que le modèle décrit ci-dessus indique que les réponses de type sont les clés de la protection contre la plupart des infections, Des observations paradoxales suggèrent que les vaccins et l’immunisation passive reposent sur l’immunité de type pour protéger la médiation Trois concepts résolvent ce paradoxe: adapter les mécanismes des vaccins et l’immunisation passive au modèle type / type Le premier concept est que l’immunité de type ne supprime pas activement les anticorps. Les cellules Th sont tout à fait capables d’induire la production d’anticorps par les lymphocytes B Ainsi la production d’anticorps est compatible avec une réponse de type ou de type, selon les sous-types d’anticorps présents. L’IFN-γ produit par les cellules Th provoque antibo la classe dy passant des IgM aux sous-types IgG et IgG, plutôt que les IgG, IgG et IgE induites par les IgG et IgG induites par l’IL-IFN γ, se lient avidement via leurs portions Fc au récepteur Fcγ des phagocytes. comme opsonine, l’anticorps induit pendant une réponse immunitaire de type augmente de manière synergique l’efficacité de l’immunité cellulaire Le deuxième concept est que l’immunité de type, en plus d’induire l’anticorps, supprime activement l’immunité cellulaire. Ainsi, l’administration d’anticorps exogènes n’équivaut pas à une réponse immunitaire de type Plutôt, l’immunisation passive avec un anticorps exogène recueille le bénéfice immunologique d’une réponse humorale sans le déficit supplémentaire de suppression de l’immunité cellulaire. Au lieu, l’immunisation passive synergise avec l’immunité de type en fournissant des opsonines supplémentaires pour aider les phagocytes activés. entrer dans le type ou la description de type de l’immunité endogène Ceci est logique, péché L’immunisation passive n’est évidemment pas une composante physiologique normale du système immunitaire des mammifères Bien que les titres d’anticorps soient cliniquement utilisés pour déterminer l’efficacité des vaccins, cette corrélation entre titres élevés et immunité protectrice ne peut être interprétée comme une indication que les vaccins fonctionnent Immunité Bien qu’il y ait une relation inverse entre le degré d’immunité cellulaire et humorale induite par un antigène donné, le rapport type / type d’immunité peut aller d’une figure fortement polarisée à une figure équivalente. En effet, la paroisse a démontré des zones d’équivalence humorale et cellulaire dans son article fondateur [3] Ainsi, le troisième concept est que la plupart des études expérimentales sur les vaccins n’étudient que la réponse humorale et cliniquement il n’y a pas de tests immunitaires à médiation cellulaire, la corrélation des titres d’anticorps élevés avec l’immunité protectrice ne peut être interprétée. du paradigme type / type Il n’y a pas moyen de savoir à quel degré e, à l’échelle démontrée par Parish , un vaccin donné fait pencher la balance entre type et type de réponse immunitaire chez un patient. Les titres élevés d’anticorps peuvent refléter un état d’équivalence type / type, ou refléter une stimulation des anticorps par les cellules Th plutôt En effet, l’anticorps induit par les vaccins peut être de l’isotype IgG ou IgG, compatible avec un profil immunitaire de type Seulement après avoir analysé directement les profils cytokiniques induits par les vaccins ou étudié simultanément les réponses humorales et à médiation cellulaire effets d’un vaccin sur l’induction de l’immunité de type / type Lorsque de telles études ont été entreprises, les vaccins ont montré une dominance d’immunité de type Les résultats de type génèrent des réponses à médiation cellulaire et humorale qui agissent de manière synergique. générer des réponses humorales, mais supprimer activement les réponses à médiation cellulaire Ainsi, le modèle d’immunité de type / type indique que les vaccins destinés à la quasi-totalité infections, sauf celles dirigées contre les grands eucaryotes non phagocytaires, devraient être conçues pour incliner la réponse induite vers un profil de type Des mécanismes multiples pour médier la polarisation de type induite par le vaccin ont été décrits, y compris l’utilisation d’IFN-γ et d’IL- comme adjuvants -] et l’inclusion de gènes codant pour des motifs IFN-γ, IL- ou CpG dans les vaccins à ADN Dans les modèles animaux, les vaccins induisant une immunité de type se sont révélés très efficaces pour prévenir les infections. infection [,,,, -]

Conclusions: Une hypothèse unificatrice

Stimulation tigénique – par exemple, si la réponse immunitaire de type ne parvient jamais à éliminer complètement l’infection – la stimulation continue des lymphocytes T peut induire des réponses chroniques, entraînant la destruction des tissus de l’hôte.Inversement, l’immunité de type est la réponse par défaut aux pathogènes extracellulaires. Cependant, chez les patients qui ont une stimulation sympathique excessive avant l’infection, ont des glucocorticoïdes en excès ou des niveaux élevés d’œstrogènes ou de progestatifs, sont déficients en IL à cause de la cyclosporine ou du FK. -, ou sont inoculés par une charge microbienne écrasante, la réponse de type habituelle est supprimée et une réponse de type se produit à la place Les facteurs cliniques qui induisent des réponses glucocorticoïdes ou sympathiques tendront à rendre les patients sensibles aux infections qui seraient normalement traitées par les réponses immunitaires de type a été montré pour supprimer les niveaux sériques de DHEA et induisent directement des niveaux élevés de glucocorticoïdes et de catécholamines systémiques, ainsi que la présence de malignité, même indépendamment de la malnutrition En effet, les patients atteints de malignités sont enclins à l’immunité de type au détriment des réponses de type En outre, les conditions d’insuffisance cardiaque congestive , de maladie pulmonaire obstructive chronique et de cirrhose hépatique sont toutes associées à une stimulation hypersympathique et à des taux élevés de catécholamines circulantes, conduisant à des affections systémiques sévères induites par des lésions traumatiques , chirurgie étendue , et l’utilisation de la nutrition parentérale totale ont été montré pour supprimer l’immunité de type et favoriser l’immunité de type Les implications pour les cliniciens à partir de ces données sont trois. pourquoi les patients avec les maux systémiques ci-dessus sont sujets aux infections sévères Par exemple, l’utilisation de β-bloquants pour inverser la suppression induite par les catécholamines chez des patients atteints de SIDA, de traumatismes, d’insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose ou dans des unités de soins intensifs. est intrigante Nous ne connaissons aucun rapport d’étude décrivant l’incidence des infections chez les patients recevant des bronchodilatateurs β-agonistes, des catécholamines ou des β-bloquants pour l’insuffisance cardiaque ou l’hypertension. Ces données seraient inestimables dans l’étude de l’immunité de l’hôte à l’infection. Troisièmement, le modèle explique un effet important et jusqu’alors inconnu de la chimiothérapie antimicrobienne: abaisser le fardeau antigénique en traitant avec des antibiotiques désinhibe la protection Immunité de type Des rapports ont déjà été publiés sur des essais cliniques de phase I / II plusieurs types de cytokines de type différent pour polariser les réponses immunitaires des patients vers des phénotypes appropriés Les premières études sur l’utilisation de IL- et IL- chez l’homme ont révélé leur potentiel d’effets indésirables systémiques sévères Malgré les reculs initiaux chez les patients cancéreux, de nouvelles doses de IL- et IL- ont démontré des effets impressionnants chez les patients atteints de maladies infectieuses L’utilisation d’IL- adjuvant à faible dose chez des patients atteints de tuberculose multirésistante a conduit à un taux de guérison de% chez ces patients difficiles à traiter , et les bénéfices de l’IL- pour les patients atteints du SIDA ont déjà été décrits. En outre, IL- a démontré des effets antiviraux avec une toxicité minime chez les patients atteints d’hépatite chronique Inversement, les effets anti-inflammatoires de l’IL- chez l’homme [ -] ont conduit à son utilisation dans des états hyperinflammatoires allant du psoriasis à la transplantation d’organes immunosuppression à la maladie de Crohn , avec des résultats prometteurs. Des effets cytokiniques ont également été tentés. En particulier, le récepteur IL recombinant inhalé s’est avéré prometteur en tant qu’agent anti-asthmatique, servant à absorber l’IL- dans les voies aériennes Enfin, comme mentionné précédemment, la conception ciblée de petites molécules capables de perturber ou induire des facteurs de transcription régulant la polarisation Th / Th peut fournir un ensemble supplémentaire d’armes cliniques pour intervenir dans des états pathologiques résultant d’un type aberrant ou d’une immunité de type Cependant, l’administration exogène de cytokines est une intervention systémique, alors que le système immunitaire se régule normalement. le milieu cytokine présent dans les microenvironnements locaux Les cliniciens doivent développer des techniques pour administrer les cytokines de façon localisée plutôt que d’inonder le compartiment vasculaire avec ces techniques. Ces techniques pourraient inclure l’inclusion de gènes codant pour les motifs IL- ou CpG dans les vaccins ADN contre les microbes. cytokines enrobées de liposomes ciblées vers l activé in vivo eucocytes

Remerciements

Nous remercions les Drs Scott Filler et Michael Yeaman pour leurs suggestions inestimables et leur contribution perspicace