"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Rifaximin par rapport à la ciprofloxacine pour le traitement de la diarrhée du voyageur: un essai clinique randomisé à double insu

La rifaximine est un dérivé de la rifamycine mal absorbé à l’étude pour le traitement de la diarrhée infectieuse. Des étudiants américains adultes au Mexique et des touristes internationaux en Jamaïque ont été randomisés pour recevoir du rifaximin mg deux fois par jour ou de la ciprofloxacine mg deux fois par jour pendant deux jours. Le temps écoulé entre le début du traitement et le passage des dernières selles non formées était comparable à celui des patients recevant la rifaximine ou la ciprofloxacine en médiane, en heures ou en heures, respectivement. Il n’y avait pas de différence significative dans la proportion de patients atteints de diarrhée. sujets dans les groupes en ce qui concerne l’amélioration clinique pendant les premières heures P =, échec de réponse au traitement P =, ou traitement microbiologique P = L’incidence des événements indésirables était faible et similaire dans chaque groupe Rifaximin est une alternative sûre et efficace à la ciprofloxacine dans le traitement de la diarrhée du voyageur

La diarrhée affecte ~% des personnes qui voyagent dans les régions tropicales et semi-tropicales du monde en développement Jusqu’à% des patients souffrant de diarrhée du voyageur, les bactéries semblent être responsables de la maladie Les principales causes bactériennes de diarrhée sont les Escherichia coli entérotoxigènes. E coli, espèces de Shigella, Campylobacter jejuni, espèces de Salmonella, espèces d’Aeromonas, espèces de Plesiomonas et espèces de Vibrio non-cholérae L’administration de médicaments antibactériens est devenue la thérapie recommandée pour cette maladie. En raison de leur activité contre chacune de ces bactéries, les fluoroquinolones [Rifaximin est un dérivé de la rifamycine avec une activité antibactérienne causée par l’inhibition de la synthèse bactérienne de l’ARN Le médicament est actif contre les bactéries gram-positives et gram-négatives, y compris les aérobies et les anaérobies Moins de% de la dose orale de rifaximine est absorbée Rifaximin est disponible en Italie pour le traitement de la diarrhée bactérienne aiguë , l’encéphalopathie porto-systémique et le syndrome de prolifération bactérienne de l’intestin grêle Rifaximin est également homologué au Mexique, ainsi que dans d’autres pays d’Europe, d’Asie et d’Afrique. La bicozamycine et l’aztréonam administrés par voie orale réduisent la diarrhée et provoquent des remèdes bactériologiques dans les groupes qui voyagent des États-Unis au Mexique Malheureusement, aucun de ces médicaments n’a été développé pour usage oral contre l’infection entérique La présente étude a été développée pour examiner l’innocuité et la tolérabilité ainsi que l’efficacité clinique et microbiologique de la rifaximine dans le traitement de la diarrhée du voyageur. La ciprofloxacine était la norme actuelle pour le traitement de la maladie [, ]

Méthodes

selles aqueuses étaient considérées comme non formées Pour être éligibles, les sujets devaient présenter ≥ des selles non formées en h et avoir été malades pendant ≤ h Un ou plusieurs signes ou symptômes supplémentaires d’infection entérique devaient être présents, y compris des nausées, des vomissements, des crampes ou douleur, ténesme, dysenterie passage de selles excessivement sanglantes et urgence fécale La collecte d’un selles de prétraitement qui a été confirmée par le personnel de la clinique comme non formé était requise avant l’inscription. Le traitement curatif était défini comme: passage de selles non formées intervalle et pas de fièvre, avec ou sans autres symptômes cliniques, ou pas de selles liquides et pas plus que de selles molles dans un intervalle de -h et pas de fièvre ou d’autres symptômes cliniques d’infection entérique voir ci-dessus pour la liste des symptômes selles TLUS a été définie comme l’intervalle entre l’initiation de la thérapie et le passage des dernières selles non formées, après quoi les sujets ont été déclarés sains dans les déterminations de la TLUS, un léger excès «Amélioration» a été définie comme une réduction de ≥% du nombre de selles non formées pendant une période -h, en comparaison avec le nombre de selles non formées qui ont été Immédiatement avant l’inscription à l’étude, l’échec du traitement était défini comme une détérioration clinique ou une aggravation des symptômes cliniques après au moins h de traitement, en comparaison avec les symptômes avant le traitement et le nombre de selles réussies; l’échec des symptômes cliniques à diminuer après au moins h de la thérapie; La «guérison bactériologique» a été définie par un examen négatif des selles post-traitement de l’organisme étiologique identifié avant le traitement. «L’échec bactériologique» du traitement était défini comme la présence continue dans l’échantillon de selles après traitement de l’organisme infectieux trouvé dans le prétraitement correspondant. l’échantillon «Expérience défavorable» était une constatation clinique ou une plainte du patient dans le journal quotidien qui n’était pas présent dans le h immédiatement avant l’inscription à l’essai. Le principal critère d’efficacité clinique était la rapidité de résolution de la diarrhée et la modification des selles Les critères d’évaluation secondaires comprenaient le nombre de selles non formées transmises par intervalle de temps d’étude; le nombre de sujets dont l’état s’est amélioré h et h après l’inscription au procès; le nombre de sujets présentant des symptômes cliniques: nausées, vomissements, douleurs abdominales et crampes, gaz en excès ou flatulence, urgence, ténesme et / ou fièvre pour les – h,> h,> h, -> -h, et & gt; – h intervalles après l’inscription; le nombre de sujets dont le traitement a échoué et qui n’ont pas été en bonne santé; le nombre de sujets ayant eu une guérison bactériologique; et la survenue d’expériences défavorablesAnalyses statistiques La taille de l’échantillon était basée sur la comparaison des groupes de traitement par rapport à la proportion de sujets ayant passé la dernière selle non formée à la fin du premier h de l’étude. selles à la fin de la première h était pour ciprofloxacine Le calcul était basé sur un niveau de signification α =, un pouvoir de, une probabilité alternative de pour le groupe rifaximin, et un nombre égal de sujets dans chaque groupe Ceci est équivalent à supposer un TLUS médian de h pour le groupe ciprofloxacine et un TLUS médian de h pour le ratio de risque du groupe rifaximin, La taille finale de l’échantillon des patients a fourni un% de puissance pour l’alternative spécifique Toutes les analyses statistiques étaient basées sur le principe de l’intention de traiter, définis comme tous les sujets inclus dans les groupes de traitement auxquels ils ont été randomisés TLUS a été résumée à l’aide des estimations de Kaplan-Meier Les données pour les sujets pour lesquels le TLUS n’a pas pu être calculé en raison d’un arrêt prématuré pour des raisons autres qu’un échec thérapeutique, par exemple un événement indésirable ou une perte Le but de l’analyse de TLUS était de démontrer que la TLUS pour la rifaximine n’était pas inférieure à celle de la ciprofloxacine A décrite par Com-Nouque et al. Pour l’amélioration, la poursuite des signes cliniques et des symptômes de la maladie entérique, le bien-être, l’échec du traitement, la guérison bactériologique, et l’incidence des événements indésirables, le test a été utilisé l’alternative était Test exact de Fisher Pour le nombre de selles non formées passées par intervalle, les groupes de traitement ont été comparés à l’utilisation d’ana à mesures répétées. modèle de lyse de la variance pour les intervalles de temps – h, & gt; – h, & gt; – h, & gt; – h et & gt; – h comme effet répété Toutes les comparaisons de groupes de traitement ont été effectuées avec des tests signification Les analyses de données ont été effectuées par STATPROBE Seattle

Résultats

Parmi les sujets inclus dans l’étude, ont été randomisés pour recevoir rifaximin et ont été randomisés pour recevoir la ciprofloxacine Vingt-quatre patients ont été inscrits en Jamaïque et au Mexique Quatre-vingt douze des sujets du groupe rifaximin ont terminé l’essai Un sujet randomisé pour recevoir rifaximin a été perdu Quatre-vingt dix des sujets du groupe ciprofloxacine ont terminé l’essai. Un patient randomisé pour recevoir la ciprofloxacine a été perdu de vue, non conforme aux médicaments ou avec les journaux quotidiens, et le patient avait des espèces de Cryptosporidium récupérées à partir d’échantillons de selles prétraitement et Les groupes étaient comparables en termes de sexe, de race, d’âge et de poids. Autres symptômes de base ou de prétraitement dans les groupes rifaximin vs ciprofloxacine étaient des nausées % vs%, vomissements% vs%, douleurs abdominales ou crampes% vs%, et fièvre% vs% Tabl e montre les résultats microbiologiques des selles de prétraitement pour les groupes de traitement, y compris les entéropathogènes détectés et si les leucocytes fécaux ont été trouvés microbiologiquement, les groupes étaient comparables

Tableau View largeTélécharger la diapositive Caractéristiques démographiques des groupes de patients traités par la rifaximine par rapport aux patients ayant reçu la ciprofloxacineTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques des patients du groupe de traitement ayant reçu la rifaximine par rapport aux patients ayant reçu la ciprofloxacine

Tableau View largeTélécharger slideBaseline caractéristiques des groupes de traitement patients ayant reçu la rifaximine par rapport aux patients ayant reçu la ciprofloxacineTable View largeTéléchargement slideBaseline caractéristiques des groupes de traitement des patients ayant reçu la rifaximine par rapport aux patients ayant reçu la ciprofloxacineConformité aux deux médicaments était bonne Plus de% des patients dans les deux groupes pris le nombre prescrit de comprimés pendant des jours et, et & gt;% les a pris pour le jour, tel que déterminé par les journaux quotidiens et les cartes de médicaments retournés. La TLUS médiane était h% CI, – pour les sujets traités à la rifaximine, comparé à h% CI, – pour les patients traités par ciprofloxacine. Un total de% des receveurs de rifaximine et% o f les sujets ciprofloxacine avaient un TLUS A TLUS censuré de h, qui indiquait que les critères de bien-être étaient satisfaits immédiatement après l’inscription à l’étude, était noté pour% des sujets du groupe rifaximin et% des sujets du groupe ciprofloxacine dans les groupes chez les receveurs de rifaximine et les receveurs de ciprofloxacine, le TLUS médian était h chez les receveurs de rifaximine et h chez les receveurs de ciprofloxacine P = Dans le groupe de patients atteints de pathologies spécifiques, receveurs de rifaximine et receveurs de ciprofloxacine, le TLUS médian était h chez les receveurs de rifaximine et h pour les receveurs de ciprofloxacine P = L’analyse des données fournit des preuves suffisantes que les groupes de traitement étaient équivalents par rapport à TLUS P =, rejetant l’hypothèse que la rifaximine est inférieure à la technique décrite par Com-Nougue et al

Figure Vue largeTéléchargement de diapositive Efficacité comparative du traitement des patients souffrant de diarrhée du voyageur Les pourcentages de sujets restés malades une heure après le traitement, parmi ceux qui ont reçu la rifaximine ou la ciprofloxacine pendant plusieurs jours, sont comparés lorsque les patients sont en bonne santé. Efficacité comparative du traitement des patients souffrant de diarrhée du voyageur Les pourcentages de sujets qui sont restés malades une heure après le traitement, parmi ceux qui ont reçu de la rifaximine ou de la ciprofloxacine pendant des jours, sont comparés. les patients sont devenus sains, c’est-à-dire que le temps écoulé entre le début du traitement et le passage des dernières selles non formées a été éliminé de la comparaison. Le nombre de selles non formées est passé pendant les jours de traitement sélectif. nombre moyen de selles similaire passé p Dans les groupes de traitement, aucune différence significative n’a été observée entre les groupes de traitement en termes de nombre de selles non formées.

Figure Vue largeDownload slideMoyen nombre de selles non formées passées par jour d’étude par des sujets souffrant de diarrhée du voyageur prenant de la rifaximine ou de la ciprofloxacine Les valeurs moyennes pour les groupes de traitement étaient comparables pour chaque jour de l’étudeFigure Voir grandDownload slideMoyen nombre de selles non formées passées par jour d’étude par sujets avec la diarrhée du voyageur prenant rifaximin ou ciprofloxacin Les valeurs moyennes pour les groupes de traitement étaient comparables pour chaque jour de l’étude.Amélioration en -h après l’inscription à l’essai s’est produite en% des sujets randomisés pour recevoir la rifaximine et en% de ceux randomisés pour recevoir la ciprofloxacine P = L’amélioration a été notée par – h après l’inscription pour les sujets% et les sujets% dans les groupes respectifs P = Les symptômes cliniques après l’initiation du traitement étaient similaires dans les groupes, à l’exception des symptômes Les nausées étaient moins fréquentes chez les sujets traités par rifaximine. il était chez les sujets traités par la ciprofloxacine à – h% vs %, respectivement; P = et – h% vs%, respectivement; P = L’incidence du ténesme était significativement plus élevée chez les sujets traités par la rifaximine pendant l’intervalle –h P =, mais il n’y avait pas de différences significatives dans l’incidence du ténesme pendant les intervalles –h et –h P = Au départ, ténesme a été noté chez un plus grand pourcentage de sujets dans le groupe rifaximin que dans le groupe ciprofloxacine Le bien durant l’étude a été déclaré pour un total de% de sujets dans le groupe rifaximin et% de sujets dans le groupe ciprofloxacine P = Il y avait un total de traitement échecs% dans le groupe rifaximine et% dans le groupe ciprofloxacine P = Tous les échecs étaient après h et étaient le résultat d’une non déclaration de bien-être à la fin de la période d’observationDans le tableau les organismes étiologiques retrouvés dans les selles de prétraitement et la réponse bactériologique à la thérapie sont présentés Dans cette analyse, seuls les sujets ayant un pathogène de prétraitement identifié ayant fourni un échantillon de post-traitement sont inclus dans les études microbiologiques sur les selles. étaient négatifs pour un entéropathogène chez% des sujets du groupe rifaximin fournissant des selles de prétraitement et chez% des sujets du groupe ciprofloxacine. En% des sujets du groupe rifaximine, un entéropathogène a été identifié; Le principal agent pathogène identifié était E. coli entérotoxigène, survenant chez% des sujets traités par la rifaximine et% des sujets traités par la ciprofloxacine qui ont fourni des échantillons de selles avant le traitement. Parmi les patients ayant un pathogène bactérien prétraitement identifié, Les sujets du groupe rifaximine et du groupe ciprofloxacine ne fournissaient pas d’échantillon de selles post-traitement. Pour ceux ayant un pathogène dans l’échantillon prétraitement ayant fourni un échantillon post-traitement,% d’agents pathogènes dans le groupe rifaximine et% dans le groupe ciprofloxacine ont été éradiqués. E. coli entérotoxinogène n’a pas été éradiqué chez% des sujets traités par la rifaximine ou chez des sujets traités par la ciprofloxacine chez qui ce seul agent pathogène était RR, % IC, – La TLUS moyenne pour les échecs microbiologiques associés à E. coli entérotoxinogènes traités à la rifaximine était h, comparé à un TLUS moyen de h pour les échecs microbiologiques associés à E. coli entérotoxinogène traités à la ciprofloxacine.

Table View largeDownload slideMicrobiological traitement des résultats ou de l’échec après plusieurs jours de traitement avec rifaximine ou ciprofloxacine chez les patients qui ont fourni prétraitement et post-traitement des échantillons de selles pour la guérison des résultats microbiologiques assessmentTable Voir largeDownload slideMicrobiological ou l’échec après plusieurs jours de traitement avec rifaximine ou ciprofloxacine chez les patients qui ont fourni un prétraitement et post-traitement Des tests de sensibilité aux antimicrobiens in vitro ont été effectués sur les entérobactéries bactériennes isolées avant le traitement. Quarante-quatre agents pathogènes bactériens dans le groupe traité par rifaximine et dans le groupe traité par ciprofloxacine ont été testés pour la sensibilité aux deux médicaments utilisés dans l’essai E coli entérotoxinogène La souche MIC de ≥% des souches testées était de – μg / mL pour la rifaximine et de> μg / mL pour la ciprofloxacine. ilities à rifaximine et ciprofloxacine du prétraitement et post-traitement coli entéro E isolats dans tous les cas de défaillances de traitement microbiologiques sont énumérés dans le tableau que dans des sujets traités rifaximine, la rifaximine MIC de l’isolat de post-traitement des coli entéro E a trois dilutions -fold plus élevé que pour le prétraitement souche prétraitement MIC de la rifaximine a été pg / ml correspondant et la CMI a été de post-traitement pg / ml pour les autres sujets traités par la rifaximine, la MIC de la rifaximine a été dilution plus faible pour le post-traitement par rapport à l’échantillon de prétraitement le prétraitement coli entérotoxinogène E isolent La CMI de rifaximine de l’isolat post-traitement correspondant était faible. Aucune des souches récupérées chez les sujets traités par la ciprofloxacine avec prétraitement et post-traitement E. coli entérotoxinogène isolats ont montré une résistance accrue i n le deuxième échantillon par rapport au premier Pour le sujet, la CMI initiale de la ciprofloxacine a diminué de μg / mL à & lt; μg / mL contre l’isolat de post-traitement

Tableau View largeTéléchargements des isolats bactériens obtenus avant le traitement dans un essai comparant la rifaximine et la ciprofloxacine en thérapie pour la diarrhée du voyageurTable View largeTélécharger les glissementsMIC d’isolats bactériens obtenus avant le traitement dans un essai comparant la rifaximine et la ciprofloxacine en thérapie pour la diarrhée du voyageur

Comparaison des grands échantillons d’isolats d’Escherichia coli entérotoxinogènes et de post-traitement d’Escherichia coli entérotoxinogène dans un essai comparant la rifaximine et la ciprofloxacine en traitement de la diarrhée du voyageur en cas d’échec du traitement microbiologiqueTable View largeTéléchargements d’isolats d’Escherichia coli entérotoxinogènes et post-traitement dans une étude comparant la rifaximine et la ciprofloxacine en traitement de la diarrhée du voyageur en cas d’échec du traitement microbiologique Trente-et-un pour cent des sujets randomisés pour recevoir la rifaximine ont eu au moins un événement indésirable, comparé au% des receveurs de ciprofloxacine Les symptômes étaient non spécifiques, bénins et similaires dans les groupes traités; faiblesse, étourdissements, maux de tête, fatigue, constipation, toux, insomnie et symptômes respiratoires ont été fréquemment notés Des éruptions cutanées transitoires ont été signalées chez des sujets recevant de la rifaximine et des sujets recevant de la ciprofloxacine. Les médicaments ont été bien tolérés

Discussion

Les études qui ont utilisé des singes rhésus avec une shigellose induite expérimentalement ont démontré qu’un antimicrobien non absorbé, la bicozamycine, était plus efficace qu’un autre antimicrobien non absorbé, la kanamycine, malgré une activité in vitro similaire Ces résultats suggèrent que des facteurs autres que l’absorption peut avoir expliqué la différence globale de réponse dans l’étude antérieure Nous croyons que le concept qu’un médicament absorbé est nécessaire pour une infection bactérienne, invasive ou non invasive, devrait être réexaminé Certainement, sur la base de nos études actuelles et précédentes [,,], Les médicaments mal absorbés ont des avantages théoriques par rapport aux médicaments absorbés en termes de sécurité Les effets secondaires systémiques devraient être moins nombreux, les interactions médicamenteuses systémiques devraient être minimisées, et les agents pourraient être sans danger dans les populations pédiatriques et, peut-être, chez les enfants. , chez les femmes enceintes Aux autres médicaments mal absorbés que nous avons évalués, la rifaximine est commercialisée pour lutter contre les maladies diarrhéiques. Le médicament est disponible depuis longtemps dans les pays européens. Étant donné que la rifaximine est largement non absorbée, une administration trois fois par jour peut être plus bénéfique que deux fois. -daily dosage Une étude multicentrique contrôlée par placebo sur les doses administrées de rifaximine par jour à différentes doses est en cours au Mexique, au Guatemala et au Kenya. Partout ailleurs, nous avons démontré la supériorité de la rifaximine sur le triméthoprime-sulfaméthoxazole dans le traitement de la diarrhée du voyageur au Mexique. La présente étude montre l’équivalence de la rifaximine et de la ciprofloxacine dans le traitement de la diarrhée aiguë du voyageur. Plus de ciprofloxacine que de rifaximine dans la présente étude présentaient un TLUS de h% vs%, suggérant une réponse clinique plus rapide pour un sous-groupe de sujets traités avec les fluoroquinolones Les deux médicaments ont raccourci la durée de la diarrhée à ~ jour après le traitement était b Cela contraste avec les durées de – h pour la diarrhée non traitée avec des médicaments antibactériens Les fluoroquinolones administrées pendant des jours sont actuellement considérées comme les médicaments de choix pour cette maladie Le C jejuni résistant aux quinolones prend de l’importance dans le monde entier. Cjejuni résistant est la principale cause de diarrhée du voyageur Des agents présentant une activité contre ces organismes sont nécessaires Il existe des raisons potentielles de l’émergence de la résistance aux quinolones chez les agents pathogènes entériques Premièrement, dans certaines parties du monde, les quinolones sont utilisées dans les populations vétérinaires, qui semble être important dans l’émergence de la résistance des espèces Salmonella non thyphoïdes et C jejuni Deuxièmement, les fluoroquinolones sont une classe majeure de médicaments largement utilisés en médecine humaine pour le traitement des infections des voies urinaires et des infections respiratoires, en plus de La présente étude fournit des preuves que la rifaximine est efficace contre la diarrhée du voyageur diarrhée entérotoxigène E coli, étudiée à Guadalajara, Mexique, et Ocho Rios, Jamaïque Nous avons eu un nombre insuffisant de patients qui avaient des isolats de Shigella, Salmonella, et Campylobacter espèces récupérées pour être certain de la valeur de la rifaximine pour la diarrhée causée par ces invasives. La rifaximine a été utilisée dans le traitement de la diarrhée bactérienne chez l’enfant, contre laquelle elle semble efficace La rifaximine montre une activité in vitro contre une large gamme de pathogènes entériques La MIC est – μg / mL pour ces différents entéropathogènes bactériens Habituellement, les isolats à ce niveau de susceptibilité seraient considérés comme «résistants» ou, au mieux, «intermédiaires». Toutefois, le médicament est actif contre les entéropathogènes bactériens in vivo, ce qui s’explique par les niveaux luminaux extrêmement élevés du médicament lorsqu’il est administré oralement Les niveaux fécaux obtenus dans nos groupes dans la présente étude après des jours de thérapie orale étaient dans la gamme de – μg / g , qui est – fois La rifampicine est un dérivé de la rifamycine On sait que la rifampicine induit fréquemment une résistance chez les organismes infectants lorsqu’elle est le seul médicament utilisé. Nous croyons que la rifaximine diffère de celle de son cousin à cet égard. La culture de Mycobacterium tuberculosis en présence De plus, nous n’avons pas observé de résistance cliniquement significative dans les études de la présente étude et dans une étude publiée ailleurs lorsque des échantillons de selles ont été cultivés avant et après la mise en culture de la rifampicine. Le traitement et les entéropathogènes bactériens ont été examinés pour leur sensibilité in vitroNous pensons que les résultats de la présente étude, couplés avec ceux des études précédentes, suggèrent fortement que la rifaximine est active contre l’infection entérique bactérienne et la diarrhée du voyageur D’autres études sont nécessaires pour évaluer l’efficacité du médicament. contre la shigellose dysentérique et la bactérie diarrhée ial chez les enfants

Remerciements

Les personnes suivantes ont participé à l’essai clinique, fournissant du matériel d’étude et des patients: Dr Deanna Ashley, Dr Sylvia Botros, Dr Sheila Campbell-Forrester, Dr Catherine Devine, Dr Daniel DiCesare, Dr Andrew DuPont, Dr Jennifer Finch, Dr Lauren Gass, Dr Mariela Glandt, Dr Matthew Holland, Dr Steven Maislos, Dr David Martin, Dr David McMillan, Mme Carmen Pulido, Mme Dorothy Ruelas, Mme Sharon Thompson, Mme Jackie Vaca, Dr Chad Wagner et Dr Sara Woods