"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Résultats cliniques avec une perfusion intraveineuse prolongée ou continue de carbapénèmes et de pipéracilline / tazobactam: examen systématique et méta-analyse

Nous avons cherché à étudier si les meilleures propriétés PK / PD pharmacocinétiques et pharmacodynamiques des carbapénèmes et pipéracilline / tazobactam, lorsque la durée de la perfusion est plus longue, étaient associées à une mortalité plus faible PubMed et Scopus ont été recherchés pour les études portant sur des patients traités avec ≥ Quatorze études incluaient des patients La mortalité était plus faible chez les patients recevant une perfusion prolongée ou continue de carbapénèmes ou de pipéracilline / tazobactam que chez ceux recevant un rapport de risque à court terme [RR], ; % intervalle de confiance [IC], – Les patients atteints de pneumonie qui ont reçu une perfusion prolongée ou continue avaient une mortalité plus faible que ceux recevant une perfusion à court terme RR; % IC, – Les données disponibles pour d’autres infections spécifiques n’étaient pas disponibles Les preuves disponibles provenant principalement d’études non randomisées suggèrent qu’une perfusion prolongée ou continue de carbapénèmes ou de pipéracilline / tazobactam était associée à une mortalité plus faible. Des essais contrôlés randomisés bien conçus sont justifiés pour confirmer ces résultats. les approches deviennent largement utilisées

Meropenem, imipenem, ertapenem, doripenemVoir l’article majeur par Dulhunty et al, sur les pages -, et le commentaire éditorial de Drusano et Lodise, sur les pages -Carbapenems et piperacillin / tazobactam ont été utilisés avec succès pour le traitement des infections bactériennes dues à la multidrogue- pathogènes résistants Cependant, de nombreuses infections de ce type sont devenues difficiles à traiter et l’absence de nouveaux antibiotiques prometteurs, en particulier pour le traitement des infections bactériennes à Gram négatif, nécessite l’introduction de stratégies innovantes pour l’utilisation d’antibiotiques déjà existants. L’utilisation des propriétés PK / PD pharmacocinétiques-pharmacodynamiques des carbapénèmes et de la pipéracilline / tazobactam pourrait être un moyen efficace d’améliorer les résultats cliniques Bien que non uniformes, les données disponibles suggèrent que les propriétés PK / PD pourraient être optimisées par des perfusions prolongées ou continues Sur la base de ces résultats, les médecins pourraient améliorer l’efficacité thérapeutique de ces médicaments Des études systématiques sur la comparaison entre la perfusion prolongée ou continue versus la perfusion à court terme de bêta-lactamines ou de tous les antibiotiques ont déjà été réalisées. Des essais contrôlés randomisés ont été inclus dans ces analyses, mais seulement Quelques-uns d’entre eux se sont concentrés sur les carbapénèmes ou pipéracilline / tazobactam. Un de ces examens a suggéré que la guérison clinique était plus élevée chez les patients ayant reçu la même dose totale d’antibiotiques en continu par rapport à ceux recevant des perfusions à court terme. Dans ce contexte, nous avons cherché à examiner systématiquement les données publiées concernant l’impact de la durée de l’administration intraveineuse de carbapénèmes ou de pipéracilline / pipéracilline / tazobactam, mais n’a pas synthétisé les données disponibles. tazobactam sur les résultats cliniques et de synthétiser les données disponibles avec le m éthodologie de la méta-analyse

Méthodes

Recherche documentaire

Une recherche systématique de la littérature a été effectuée dans les bases de données PubMed et Scopus en janvier. Le schéma de recherche suivant a été appliqué sans limite d’année: carbapénème OU carbapénèmes OU méropénème OU imipénème OU «imipénème-cilastatine» OU «imipénème / cilastatine» OU doripénème OR ertapénème OU prolongé OU prolongé OU continu OU discontinu OU intermittent OR court OU bolus OU intraveineux ET durée OU perfusion OU administration OR intervalle OU dosage Tous les articles ont été évalués indépendamment de la langue d’écriture Résumés présentés aux conférences ICAAC et ECCMID de et, respectivement , jusqu’à présent ont également été fouillés

Sélection d’étude

Tout article rapportant les résultats comparatifs des patients traités par perfusion «prolongée ou continue» versus «à court terme» d’un carbapénème ou d’un pipératiline / tazobactam a été considéré comme éligible pour la méta-analyse. Études sur les résultats comparatifs de prolongation ou de courte durée la durée du terme, mais pour différents carbapénèmes dans les bras n’étaient pas admissibles à l’inclusion. Rapports de cas et séries de cas, y compris & lt; les patients ont été exclus

Extraction de données

Les données extraites comprenaient les caractéristiques de chaque étude, pays et période d’étude et le nombre de patients cliniquement évaluables, infections, agents pathogènes, schémas thérapeutiques et résultats cliniques, guérison clinique, mortalité, événements indésirables et émergence de résistance. des groupes de patients dans chaque étude Lorsque les données disponibles d’une étude ont été jugées insuffisantes pour l’analyse, l’auteur correspondant de l’étude a été contacté par e-mail

Définitions et résultats

Les principaux résultats de l’examen étaient la mortalité toutes causes et la guérison clinique évaluée par l’investigateur de chaque étude à la fin du traitement. Lorsque les données sur les résultats à la fin du traitement n’étaient pas fournies, les résultats de la visite de test de guérison étaient extraits. Les patients ont été répartis en groupes: le groupe «perfusion prolongée ou continue» qui comprenait des patients recevant des perfusions prolongées d’un carbapénème ou d’une pipéracilline / tazobactam pendant ≥ heures ou une perfusion continue d’une heure, et le groupe «perfusion à court terme» comprenant des patients recevant des traitements médicamenteux intermittents à court terme, c.-à-d.

Analyses statistiques

La méta-analyse a été réalisée avec Review Manager pour Windows, version Rapports de risque groupés RR et% d’intervalles de confiance CI ont été calculés pour tous les résultats L’hétérogénéité statistique entre les études a été évaluée en utilisant un χ test P & lt; a été défini pour indiquer une hétérogénéité significative et I Le modèle à effet fixe de Mantel-Haenszel FEM a été utilisé lorsqu’il n’y avait pas d’hétérogénéité statistique significative entre les études; sinon, le modèle à effets aléatoires a été utilisé comme approprié

RÉSULTATS

Le processus de recherche dans les deux bases de données a généré des articles PubMed, Scopus, dont ont été considérés éligibles pour l’analyse [, -] Trois études supplémentaires ont été identifiées après une recherche dans les résumés d’ICAAC et ECCMID [,,], et finalement Le TCT a été exclu car il a rapporté l’administration de pipéracilline sans tazobactam . En outre, d’autres ECR, l’un portant sur la pipéracilline / tazobactam et l’autre sur le méropénème, ont été exclus en raison du faible nombre de patients inclus Les auteurs correspondants des articles ont été contactés pour la fourniture de données supplémentaires; répondu et fourni la disponibilité des données demandées

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Diagramme de la sélection des études inclusesFigure Vue largeTélécharger la diapositive Diagramme du processus de sélection des études inclusesLes caractéristiques des études éligibles sont présentées dans le Tableau 8. Les études étaient rétrospectives [,,, -,], prospectives [, ,], et RCTs [,,] Six études patients ont rapporté sur carbapenems [,,,,,], patients sur piperacillin / tazobactam [,,, -], et sur les deux classes d’antibiotiques Meropenem était le plus couramment administré Six études ont évalué des patients atteints de pneumonie [,,,], tandis que les autres patients étudiés présentant plusieurs types d’infections. Dans les études, les pathogènes responsables étaient des bactéries gram-négatives seulement. ,, -, -]; dans les études, les bactéries gram-négatives et gram-positives étaient incluses approximativement en% dans les études qui fournissaient des données plus spécifiques [-,] Deux études ne fournissaient pas de données concernant la coloration de Gram des pathogènes responsables

/ g ou / g continuavsPIP / TAZ / g qh ou / g qh perfusion intermittente / / / / Aucun isolatesc Buck, ECR, non aveugle; NR, Allemagne ; infections nosocomiales ou hospitalières NR PIP / TAZ / g continuavsPIP / TAZ / g qh perfusion intermittente / / NR NR NR NR Lau, MC ECR, non aveugle; -, ETATS-UNIS ; cIAIs Gram – / bacteriad PIP / TAZ / g en continuavsPIP / TAZ / g qh -min perfusion / / / / / vs / None Lodise, Rétrospective; -, ETATS-UNIS ; Infections à P aeruginosa P aeruginosa PIP / TAZ / g qh -h perfusion vsPIP / TAZ / g qh ou qh -min perfusion NR NR / / NR NR Lorente, Rétrospective; -, Espagne ; VAP Gram – bacilles PIP / TAZ / g continuavsPIP / TAZ / g qh-infusion / / / / NR Aucun Patel, Rétrospective; NR, États-Unis ; Principalement infections urinaires et respiratoires Gram – bactéries PIP / TAZ / g qh -h perfusion vsPIP / TAZ / g à / g qh ou qh -min perfusion NR NR / / NR NR Roberts, Rétrospective; , Australie ; IV septicémie PIP / TAZ / g continuavsPIP / TAZ / g qh ou qh -min perfusion / / / / Aucune Aucune Carbapénèmes ou pipéracilline / tazobactam par administration prolongée ou continue versus perfusion à court terme Dow, Rétrospective; -, ETATS-UNIS ; Infections aux soins intensifs Gram – bactéries PIP / TAZ / g qh ou MER mg qh ou -h perfusion vsPIP / TAZ / g qh ou MER mg qh -min perfusion NR NR / / NR NR Mortalité par traitement clinique Auteur, Année Modèle d’étude; Années, pays Nombre de patients [cliniquement évaluables]; Infections Bactéries Posologie IV Perfusion prolongée ou continue, n / N% Infusion à court terme, n / N% Infusion prolongée ou continue, n / N% Infusion à court terme, n / N% Événements indésirables prolongés ou continus vs à court terme Emergence de la résistance aux carbapénèmes par administration prolongée ou continue versus perfusion à court terme Esterly, Rétrospective; NR, États-Unis ; bactériémie A baumannii, P aeruginosa, ESBL Enterobacteriaceae IMI / CIL ou MER -h perfusion vsIMI / CIL ou MER -min perfusion NR NR / / NR NR Okimoto, Prospective; NR, Japon ; CAP chez les personnes âgées Gram – bactéries: Gram bactéries: Inconnu: MER g en continu vsMER mg qh -min perfusion / / / / / vs / NR Wang, Rétrospective; , Chine ; ICU – HAP A baumannii MER mg qh -h perfusion vsMER g qh -h perfusion / / / / NR Aucun Sakka, ECR; NR, Allemagne ; Pneumonie acquise en unité de soins intensifs Gram – bacilles IMI / CIL / g en continu, bvsIMI / CIL / g qh -min perfusion NR NR / / Aucune NR Itabashi, Prospective; -, Japon ; pneumonie grave Gram – bactéries: bactéries Gram: autres, inconnues: MER mg qh -h perfusion vsMER mg qh -h perfusion NR NR / / NR NR Lorente, Rétrospective; -, Espagne ; VAP Gram – bacilles MER g continuavsMER g qh -min perfusion / / NR NR NR NR Pipéracilline / tazobactam par administration prolongée ou continue versus perfusion à court terme Subvention, Prospective; -, ETATS-UNIS ; IAI, cSSI, BSI, CAP, urosepsis Gram – / bactérie PIP / TAZ / g ou / g continuavsPIP / TAZ / g qh ou / g qh perfusion intermittente / / / / Aucun isolatesc Buck, ECR, non aveugle; NR, Allemagne ; infections nosocomiales ou hospitalières NR PIP / TAZ / g continuavsPIP / TAZ / g qh perfusion intermittente / / NR NR NR NR Lau, MC ECR, non aveugle; -, ETATS-UNIS ; cIAIs Gram – / bacteriad PIP / TAZ / g en continuavsPIP / TAZ / g qh -min perfusion / / / / / vs / None Lodise, Rétrospective; -, ETATS-UNIS ; Infections à P aeruginosa P aeruginosa PIP / TAZ / g qh -h perfusion vsPIP / TAZ / g qh ou qh -min perfusion NR NR / / NR NR Lorente, Rétrospective; -, Espagne ; VAP Gram – bacilles PIP / TAZ / g continuavsPIP / TAZ / g qh-infusion / / / / NR Aucun Patel, Rétrospective; NR, États-Unis ; Principalement infections urinaires et respiratoires Gram – bactéries PIP / TAZ / g qh -h perfusion vsPIP / TAZ / g à / g qh ou qh -min perfusion NR NR / / NR NR Roberts, Rétrospective; , Australie ; IV septicémie PIP / TAZ / g continuavsPIP / TAZ / g qh ou qh -min perfusion / / / / Aucune Aucune Carbapénèmes ou pipéracilline / tazobactam par administration prolongée ou continue versus perfusion à court terme Dow, Rétrospective; -, ETATS-UNIS ; Infections aux soins intensifs Gram – bactéries PIP / TAZ / g qh ou MER mg qh ou -h perfusion vsPIP / TAZ / g qh ou MER mg qh -min perfusion NR NR / / NR NR Abréviations: BSI, infection de la circulation sanguine; PAC, pneumonie acquise dans la communauté; cSSI, infections compliquées de la peau et des tissus mous; BLSE, bêta-lactamase à spectre étendu; PAH, pneumonie nosocomiale; IAI, infections intra-abdominales; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; IMI / CIL, imipénème / cilastatine; IV, par voie intraveineuse; MC, multicentrique; MER, méropénème; NR, non rapporté; ECR, essai contrôlé randomisé; PIP / TAZ, pipéracilline / tazobactam; VAP, pneumonie associée à un ventilateur Une dose de charge a été administrée avant perfusion continue. IMI / CIL g / g qh a été administré après le premier jourc Les isolats résistants sont apparus dans le groupe perfusion continued Nombre d’isolats dans chaque groupe n’était pas disponible PIP / TAZ g / g a été administré le premier jour

Mortalité

La mise en commun des résultats des études qui ont fourni des données sur la mortalité a montré que la mortalité était plus faible chez les patients qui recevaient des perfusions prolongées ou continues d’un carbapénème ou de pipéracilline / tazobactam que ceux qui recevaient à court terme [Figure, patients, RR =% CI,,] Le biais de publication n’a pas été détecté Les patients ayant reçu une perfusion continue [Figure, patients, RR =% IC,] et une perfusion prolongée [Figure, patients, RR =% CI,] d’un carbapénème ou d’une pipéracilline / tazobactam présentaient une mortalité moins élevée que ceux recevant infusions à court terme

Figure Vue largeDownload slideForest montrant les ratios de risque de mortalité des patients recevant une perfusion prolongée ou continue versus une perfusion à court terme de carbapénèmes et de pipéracilline / tazobactam, stratifiés par perfusion continue et prolongée Ligne verticale, point «aucune différence» entre les régimes; carrés, ratios de risque; diamants, ratios de risque regroupés; lignes horizontales,% intervalle de confiance Abréviation: CI, intervalle de confianceFigure Voir grandDownload slideForest graphique illustrant les ratios de risque de mortalité des patients recevant une perfusion prolongée ou continue versus une perfusion à court terme de carbapénèmes et de pipéracilline / tazobactam, stratifiés par perfusion continue et prolongée. pas de différence “point entre les régimes; carrés, ratios de risque; diamants, ratios de risque regroupés; lignes horizontales,% intervalle de confiance Abréviation: IC, intervalle de confianceSix études patients [,, -,] et patients [,,,,] sur pipéracilline / tazobactam et carbapénèmes, respectivement, ont fourni des données sur la mortalité Patients ayant reçu des perfusions prolongées ou continues de la pipéracilline / tazobactam a eu une mortalité plus faible que ceux recevant à court terme [Figure, patients, RR =% CI,,], alors qu’aucune différence significative de mortalité n’a été observée entre les groupes de perfusion “étendue” ou “courte”. carbapenems [Figure, patients, RR =% CI,,] Une étude a fourni des données pertinentes concernant l’administration des deux classes d’antibiotiques

Figure Vue largeDownload slideForest graphique illustrant les ratios de risque de mortalité des patients recevant une perfusion prolongée ou continue versus une perfusion à court terme de carbapénèmes et de pipéracilline / tazobactam, stratifiés par les antibiotiques administrés. Ligne verticale, point «aucune différence» entre les régimes; carrés, ratios de risque; diamants, ratios de risque regroupés; lignes horizontales,% intervalle de confiance Abréviation: CI, intervalle de confianceFigure Voir grandDownload slideForest graphique illustrant les rapports de risque de mortalité des patients recevant une perfusion prolongée ou continue versus une perfusion à court terme de carbapénèmes et de pipéracilline / tazobactam, stratifiés par les antibiotiques administrés. différence “point entre les régimes; carrés, ratios de risque; diamants, ratios de risque regroupés; lignes transversales,% intervalle de confiance Abréviation: IC, intervalle de confianceDeux analyses de sous-groupe concernant la mortalité et le type d’infection ont été réalisées. Les patients ayant une pneumonie nosocomiale et communautaire pour laquelle il existait des données distinctes recevant des perfusions prolongées ou continues de carbapénèmes ou de pipéracilline / tazobactam La mortalité était également plus faible chez les patients dont les infections n’ont pas pu être spécifiées lors d’une perfusion prolongée ou continue de carbapénèmes ou de pipéracilline / tazobactam [patients, RR =% IC ,,]

Cure clinique

La mise en commun des résultats des études a montré qu’il n’y avait pas de différence statistique concernant la guérison clinique entre patients recevant des perfusions prolongées ou continues et à court terme [Figure, patients, RR =% IC,,] Un biais de publication a été détecté dans l’analyse de la guérison clinique. différence a été observée entre le groupe continu et à court terme en ce qui concerne la guérison clinique [patients, RR = IC%,,] Dans le groupe élargi seule étude fourni des données concernant la guérison clinique Trois études patients [,,] et étudie les patients [, Les patients ayant reçu des perfusions prolongées ou continues de pipéracilline / tazobactam [patients, RR =% CI,,] ou de carbapénems [patients, RR =% CI,,] ont présenté des données sur la guérison clinique des patients traités par carbapénèmes et pipéracilline / tazobactam. ] avait un traitement clinique similaire avec le groupe «à court terme»

Figure Vue largeDownload slideForest montrant les ratios de risque de guérison clinique des patients recevant une perfusion prolongée ou continue versus une perfusion à court terme de carbapénèmes et de pipéracilline / tazobactam, stratifiés par perfusion continue et prolongée Ligne verticale, point «aucune différence» entre les régimes; carrés, ratios de risque; diamants, ratios de risque regroupés; lignes horizontales,% intervalle de confiance Abréviation: CI, intervalle de confianceFigure Voir grandDownload slideForest graphique illustrant les ratios de risque de guérison clinique des patients recevant une perfusion prolongée ou continue versus une perfusion à court terme de carbapénèmes et de pipéracilline / tazobactam, stratifiés par perfusion continue et prolongée. Point “pas de différence” entre les régimes; carrés, ratios de risque; diamants, ratios de risque regroupés; lignes horizontales,% intervalle de confiance Abréviation: CI, intervalle de confiance

Événements indésirables

Cinq études au total ont fourni des données sur les événements indésirables survenus pendant le traitement [,,,,] Dans aucun d’entre eux aucun événement indésirable n’a été rapporté [,,] Cinq patients du groupe continu ont présenté des effets indésirables, tandis que Les anomalies des tests de la fonction hépatique et rénale n’ont été rapportées que dans cette étude. Enfin, des patients du groupe continu ont présenté des effets indésirables, tandis que% dans le groupe à court terme dans un groupe à court terme. Les troubles gastro-intestinaux et les infections étaient les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, suivis des troubles électrolytiques et des troubles du système nerveux. Aucune différence significative entre les groupes de traitement n’a été observée pour chacun des effets indésirables mentionnés ci-dessus Evénements indésirables graves Clostridium colite, une insuffisance rénale, une confusion, une tachycardie et une crise tonique / clonique ont été rapportés seulement dans le groupe continu, mais aucun n’était associé à la mort

Émergence de la résistance

Cinq études ont fourni des données concernant l’émergence de la résistance pendant le traitement [,,,,] Dans les études, les isolats du groupe continu ont développé une résistance à la pipéracilline / tazobactam pendant le traitement. Les études n’ont pas fourni de données concernant le moment où ce résultat a été évalué, la surveillance de l’échantillon de culture ou clinique, ou les espèces de pathogènes résistants

DISCUSSION

term perfusion De même, des simulations de Monte Carlo et des études sur des volontaires sains ont rapporté que l’administration prolongée ou continue de carbapénèmes aboutit à de meilleurs résultats PK / PD, à savoir, T & gt; CMI et probabilité d’atteinte de la cible Des résultats similaires ont été rapportés pour des perfusions prolongées de pipéracilline / tazobactam [-,,,] Les carbapénèmes ainsi que la pipéracilline / tazobactam sont, en général, des antibiotiques bien tolérés Les données concernant les Les études qui ont fourni des données n’ont trouvé aucune différence entre les groupes comparés prolongés ou continus par rapport à la perfusion à court terme des patients. On pourrait prétendre que la perfusion prolongée non standard de ces médicaments pourrait induire davantage Les effets indésirables graves ont été signalés uniquement chez les patients recevant de la pipéracilline / tazobactam en continu . D’autre part, une dose quotidienne totale plus faible peut être nécessaire pour le traitement. perfusion prolongée ou continue, car une dose plus faible du médicament est nécessaire La prolongation ou l’interruption de la durée d’administration associée ou non à des événements indésirables nécessite une étude plus approfondie. L’émergence d’une résistance au cours du traitement antimicrobien est un problème grave lorsque la concentration de sous la CMI du pathogène, probablement due à des doses sous-optimales ; Les commentaires suggèrent que l’optimisation du schéma posologique pourrait être l’une des stratégies potentielles pour surmonter le développement de la résistance Par exemple, la monothérapie par l’imipénème pour les infections à P. aeruginosa a été associée à l’émergence d’une résistance pendant le traitement. [4] Quatre études ont rapporté qu’aucun agent pathogène résistant n’a été observé pendant le traitement [,,,] Dans les perfusions à court terme, l’intervalle au cours duquel la concentration sanguine du médicament est supérieure à la CMI du pathogène est L’avantage théorique de la durée prolongée ou continue de la perfusion sur le développement de la résistance nécessite une étude plus approfondie.L’infusion prolongée ou continue d’un antibiotique peut également avoir des avantages économiques. perfusion continue de carbapénèmes et pipéracilline / tazobactam était m Les avantages économiques potentiels pourraient être attribués à un coût moins élevé pour l’acquisition d’antibiotiques, comme l’ont montré des études qui ont utilisé des doses plus faibles chez les patients ayant une perfusion prolongée ou moins de jours d’USI ou de séjour hospitalier [, ] Les résultats de cette méta-analyse doivent être interprétés en tenant compte de certaines limites. Parmi les études incluses, il y a eu les ECR; par conséquent, les ECR ont contribué à un petit sous-ensemble de patients dans la méta-analyse environ%. Par conséquent, il est possible que des facteurs confusionnels qui n’ont pas pu être testés aient contribué significativement aux résultats des patients. Les résultats des patients traités par une monothérapie et un traitement d’association n’étaient pas disponibles pour une analyse plus approfondie. Bien que des différences en faveur de la thérapie combinée pour le traitement des patients atteints de P aeruginosa aient été impliquées dans une méta-analyse , la Les données actuellement disponibles suggèrent que l’antibiothérapie combinée n’est pas associée à de meilleurs résultats que la monothérapie Dans la pratique clinique quotidienne, la plupart des patients atteints d’infections graves reçoivent une combinaison d’antibiotiques. patients atteints d’une infection sévère ou multirésistante à la monothérapie ou à la combina Dans un petit nombre d’études portant sur des perfusions prolongées, la dose quotidienne totale de l’antibiotique administré était différente dans les groupes comparés ou faible pour les perfusions à court terme, ce qui a constitué un facteur de confusion supplémentaire Les résultats cliniques devraient être attribués à la durée de la perfusion ou à la dose quotidienne totale [,,,] En conclusion, les études principalement non randomisées suggèrent que la perfusion prolongée ou continue de carbapénèmes et de pipéracilline / tazobactam entraîne une baisse de la mortalité. Cependant, des ECR bien conçus sont justifiés pour valider ces résultats avant que cette stratégie puisse être largement appliquée dans la pratique clinique. En outre, les études devraient se concentrer sur les populations de patients qui pourraient bénéficier davantage, devraient aborder les questions de résistance aux antibiotiques et les événements indésirables, et donner un aperçu sur les variables économiques

Remarque

Conflits d’intérêts potentiels MEF a participé aux conseils consultatifs de Pfizer, Astellas et Bayer et a reçu des honoraires de conférence de Merck, Pfizer, AstraZeneca, Astellas, Cipla, Novartis et Glenmark Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués