"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Résistance à la quininpristine-dalfopristine dans les bactéries à Gram positif: Mécanisme de résistance et d’épidémiologie

En raison de cette résistance, de nouveaux agents antimicrobiens ont été nécessaires. Quinupristin-dalfopristin est un agent récemment approuvé pour le traitement de ces infections. Peu de temps après son introduction dans la clinique, la résistance aux antimicrobiens chez les bactéries Gram positif est un problème persistant qui entraîne une morbidité, une mortalité et un coût élevés. La résistance peut être due à un ou plusieurs mécanismes, dont la modification enzymatique, le transport actif d’efflux médié par une protéine se liant à l’adénosine triphosphate et l’altération du site cible. La résistance est rare dans les isolats de staphylocoques et d’Enterococcus faecium de La résistance est courante chez les isolats provenant d’animaux destinés à l’alimentation et est liée à l’utilisation de la virginiamicine comme additif alimentaire Considérant l’effet de la résistance aux antimicrobiens sur la santé humaine, ainsi que son impact économique, les mesures visant à préserver l’utilité de ces le développement de la résistance est urgent

Au cours des dernières décennies, la résistance aux médicaments chez les bactéries gram-positives a augmenté Ces bactéries continuent à émerger comme pathogènes cliniques importants, entraînant une morbidité, une mortalité et un coût significatifs Pendant les staphylocoques à coagulase négative, Staphylococcus aureus, et L’augmentation de la résistance des staphylocoques à la méthicilline et la récente description de la résistance à la vancomycine chez S aureus ont suscité beaucoup d’inquiétude. De nombreux isolats d’entérocoques résistants à la vancomycine sont présents chez l’homme. maintenant résistant à tous les agents antimicrobiens cliniquement utiles En raison de cette augmentation de la résistance aux antimicrobiens, l’attention a été dirigée vers le développement de nouveaux agents antimicrobiens, y compris la quinupristine-dalfopristine Synercid; King Pharmaceuticals et Linezolid Zyvox; Pfizer, les agents approuvés pour la gestion de ces infections Cependant, peu de temps après l’approbation de ces agents, des bactéries résistantes aux deux agents ont été signalées

Streptogramin Antibiotiques

Les antibiotiques streptograminiques sont des composés d’origine naturelle isolés de Streptomyces pristinaespiralis La famille des streptogramines comprend plusieurs classes d’antibiotiques, dont les mikamycines, les pristinamycines, les oestreomycines et les virginiamycines Les pristinamycines orales et topiques sont utilisées chez l’homme en France depuis de nombreuses années. Les streptogramines sont divisées en groupes Les membres du groupe A sont des composés macrolactones cycliques polyinsaturés qui comprennent la virginiamycine M, la pristinamycine IIA et la dalfopristine, et les composés du groupe B sont des hexadepsipeptides cycliques et comprennent la virginiamycine S, la pristinamycine IA et la quinupristine. La quinupristine a été produite en modifiant la pristinamycine IA en quinuclindynylthiométhyl pristinamycine IA Dalfopristin est diéthylaminoéthylsulfonyl pristinamycine IIA Les deux composants inhibent la synthèse des protéines bactériennes en interférant avec différentes cibles de l’ARN S dans la sous-unité S du ribosome Quinupristi La n-dalfopristine consiste en une combinaison de quinupristine et de dalfopristine dans un rapport poids / poids de: [,,] Des modifications moléculaires des composés naturels ont été nécessaires pour augmenter leur solubilité aqueuse, permettant ainsi de formuler le médicament en tant qu’agent injectable. Dans la prise en charge des infections graves, les composés pristinamycines individuels présentent une activité bactériostatique contre les bactéries gram-positives. Cependant, les combinaisons utilisant un composé de chaque groupe de la famille streptogramine entraînent habituellement une activité synergique et bactéricide in vitro contre les pneumocoques et contre certains staphylocoques. la dalfopristine possède une activité inhibitrice contre Enterococcus faecium, y compris des isolats de VREF E faecium résistant à la vancomycine qui sont résistants à d’autres agents cliniquement disponibles

Études de susceptibilité in vitro

De nombreuses études de sensibilité in vitro ont été réalisées avec la quinupristine-dalfopristine et d’autres antibiotiques streptograminiques [,,] En plus de l’activité contre E faecium, la quinupristine-dalfopristine possède une excellente activité in vitro contre S aureus incluant des souches résistantes à la méthicilline et résistantes à la vancomycine, staphylocoques à coagulase négative, streptocoques, y compris Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline, espèces de Neisseria, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, espèces de Legionella et Listeria monocytogenes Des études in vitro suggèrent que la combinaison de quinupristine-dalfopristine avec d’autres agents peut inhiber ou diminuer Éliminer le développement de la résistance à la quinupristine-dalfopristine Une activité synergique a été observée lorsque la quinupristine-dalfopristine était utilisée en association avec des agents actifs sur les parois cellulaires contre certains isolats de E faecium et S aureus L’association quinupristine-dalfopristine avec la doxycycline a également Ces résultats in vitro suggèrent que, pour les infections graves, la quinupristine-dalfopristine utilisée en association avec certains autres agents antimicrobiens peut être utile. Ces observations doivent être confirmées par des études expérimentales chez l’animal et par des études expérimentales sur des animaux. études cliniques supplémentaires pour déterminer l’importance clinique de ces résultats

Mécanismes de résistance

La résistance à la quinupristine-dalfopristine peut se produire par l’un des mécanismes suivants: modification enzymatique de l’antibiotique, transport actif ou efflux médié par une protéine ATP-binding, altération du site cible Présence d’un gène de résistance ≥ streptogramine A vat ou vga nécessaire pour qu’un organisme devienne résistant à la quinupristine-dalfopristine Les gènes qui codent la résistance à la streptogramine chez les staphylocoques et les entérocoques sont énumérés dans le tableau

cci Les gènes de résistance à la streptogramine A trouvés dans E faecium sont vatD et vatE, qui codent pour les acétyltransférases vatD initialement retrouvées chez un isolat d’E faecium prélevé chez un patient hospitalisé en Europe Il a été démontré chez des isolats d’origine animale et humaine de l’hôpital en Europe Le transfert de vatD entre souches isogéniques d’E faecium a également été démontré in vitro et in vivo vatE est plus communément trouvé chez E faecium et a été trouvé à l’origine dans un isolat d’eaux usées en Allemagne Contrairement à la vatD, la vatE a également été trouvée dans des isolats d’E faecium des États-Unis; ceux-ci ont été principalement récupérés dans des élevages de poulets et de dindes et dans des volailles vendues au détail, mais un isolat a également été identifié chez des humains, dans des élevages de viande, d’animaux et d’humains. communauté, et les patients hospitalisés en Europe [,,] Enterococcus faecalis est résistant à la quinupristine-dalfopristine en raison de l’expression du gène lsa dans ces organismes Le mécanisme de la résistance n’a pas été complètement élucidé, mais il est très probablement dû à efflux d’antibiotique Une étude récente a montré que des isolats cliniques d’E faecalis avec des mutations non sens dans le gène lsa étaient sensibles à la quinupristine-dalfopristine L’étude des isolats d’E faecalis retrouvés chez des volailles vendues au détail a montré la résistance communément connue aux streptogramines dans les entérocoques est la résistance MLSB conférée par les gènes erm Ces gènes codent pour une enzyme qui diméthylate une ade neuf résidus dans l’ARNr S, ce qui entraîne une diminution de la liaison des macrolides, lincosamides et streptogramines B Comme la quinupristine-dalfopristine est une combinaison d’une streptogramine A dalfopristine et une streptogramine B quinupristine, on s’attendrait à ce qu’elle reste active contre MLSB Des organismes positifs vgbA, qui code une enzyme lyase inactivant la streptogramine, ont également été trouvés rarement dans des isolats de E faecium msrC, qui confère une résistance aux antibiotiques streptogramine B par transport actif, est communément trouvé dans E faecium A ce jour, il existe pas été des rapports de combinaison de & gt; streptogramine Un gène de résistance chez E faecium; cependant, des associations de vatD-vgbA, de vatD-ermB et de vatE-ermB ont été rapportées [, -] Staphylococci Une résistance à la quinupristine-dalfopristine parmi les isolats staphylococciques a été rapportée dans des hôpitaux français où le mélange naturel a été utilisé par voie orale et topique. ans Le premier isolat de S aureus résistant à la quinupristine-dalfopristine rapporté en France a été rencontré, et la prévalence de la résistance aux composés A et B individuels parmi les isolats cliniques de staphylocoques s’est avérée varier de% à% La quinupristine-dalfopristine dans les staphylocoques exige une résistance au composant streptogramine A et nécessite généralement une résistance à la streptogramine B. Une étude récente a montré que l’acquisition des deux composants streptogramine A et B était nécessaire pour sélectionner les mutants résistants à la quinupristine. dalfopristine à la fois in vitro et dans un modèle expérimental d’endocardite chez le lapin Les souches constitutives et inductibles Chez les staphylocoques, les gènes responsables de la résistance aux antibiotiques streptogramine B comprennent les enzymes erm, vgb et msr ermA, ermB et ermC, qui méthylent un résidu d’adénine. dans l’ARNr S vgbA et vgbB, qui sont médiés par le plasmide, codent une enzyme lyase msrA inactivant la streptogramine et msrB confèrent une résistance aux antibiotiques streptogramine B par transport actif après induction à l’érythromycine Dans une étude récente, une mutation de la protéine ribosomique L d’un isolat clinique S aureus était responsable de la résistance à la quinupristine-dalfopristine dans cette souche par l’abolition de la synergie entre les composants streptogramine A et B Les mécanismes de résistance aux streptogramines A incluent vatA , vatB , et vatC , qui codent pour les acétyltransférases qui inactivent les antibiotiques vgaA , vgaB et vgaAv codent pour les protéines se liant à l’ATP, qui sont très probablement impliquées dans le transport actif de la streptogramine AIt est intéressant de noter que des combinaisons de gènes de résistance à la streptogramine dans des isolats de staphylocoques ont été observées précédemment, y compris des isolats avec & gt; streptogramine Un gène de résistance Des combinaisons telles que vatA-vgbA-vgaA, vgaAv-vatB-vgaB, vgaAV-vatA-vgbA, et vgaAv-vatA-vgbA-vatB-vgaB ont été rapportées La prévalence de ces quinupristin-dalfopristin-résistant Les souches de staphylocoques ont été estimées à <% en France Ces isolats ont été récupérés de la peau après l'utilisation topique de streptogramines et n'ont pas été considérés cliniquement significatifs. Une résistance croisée aux macrolides peut être observée, bien que cela soit probablement relativement rare. occurrence insignifiante

Epidémiologie de la Résistance à la Quinupristine-Dalfopristine

Les isolats comprennent les isolats d’humains provenant des États, les isolats fécaux récupérés dans les élevages de poulets, les isolats de dindons, les isolats de vaches laitières, les isolats de porcs et les isolats Trois isolats liés au clone ont été trouvés dans le commerce de porc de Géorgie et du Michigan et ont été trouvés dans des poulets de détail de Géorgie, du Maryland, du Minnesota et de l’Oregon. isolats Deux isolats humains de Géorgie ont été identifiés comme étant la même souche par PFGE Trois isolats provenant de porc de détail de l’Oregon ont été trouvés comme étant la même souche par PFGE Par PCR, tous les isolats se sont avérés négatifs pour le déterminant de résistance connu, à l’exception que% des isolats de poulet et% des isolats de dinde contenaient des vatE D’importance, des isolats humains étaient positi Le transfert de résistance à la quinupristine-dalfopristine s’est produit en% des isolats de volaille et des isolats humains à une fréquence allant de – à – cas par receveur. La résistance à la quinupristine-dalfopristine était fréquente dans les élevages et les taux de résistance moyens Parmi les isolats d’E faecium, il y avait%,% -% pour les bovins,% -% pour les porcs,% gamme,% -% pour la dinde,% range,% -% pour le poulet et% range,% -% élevages de bovins laitiers Les élevages de dindons utilisant la virginiamycine en tant qu’agent favorisant la croissance présentaient des taux plus élevés de résistance à la quinupristine-dalfopristine, en% d’isolats; fourchette,% -% que les fermes qui n’utilisent pas la virginiamycine pour les élevages de dindons,% [intervalle,% -%]; moyenne pour les fermes bovines,% [intervalle,% -%]; moyenne pour les fermes laitières,% [% -%]; Pour tous les élevages de poulets, l’utilisation de la virginiamycine a été rapportée, et le taux de résistance à la quinupristine-dalfopristine était de% -% moyen, parmi les isolats d’E faecium récupérés dans ces exploitations. Ces données suggèrent que la résistance à la quinupristine-dalfopristine est plus fréquente dans les exploitations qui utilisent la virginiamycine. Ces données suggèrent également la diversité parmi les entérocoques résistants à la quinupristine-dalfopristine retrouvés chez l’homme, chez les animaux d’élevage et chez les animaux aliments de détail, avec la prévalence la plus élevée parmi E faecium isolé chez les animaux de ferme Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour déterminer le mécanisme moléculaire de E faecium résistant à la quinupristine-dalfopristine et la source de résistance chez les isolats animaux. Europe, une diminution significative a été observée dans la résistance aux antimicrobiens pendant – Avoparcin a été banni de nous L’interdiction de l’avoparcine a entraîné une diminution significative du taux de résistance aux glycopeptides parmi les poulets de chair parmi les poulets de chair. Il est intéressant de noter que cette diminution n’a pas été observée chez les porcs, et Les isolats de E faecium résistants aux glycopeptides récupérés dans les troupeaux de porcs contenaient tous un plasmide qui contenait des gènes pour la résistance aux glycopeptides et aux macrolides Plus tard, une diminution de l’utilisation de la tylosine chez les porcs. L’utilisation de la virginiamycine a augmenté de façon significative jusqu’à ce que la résistance à la virginiamycine ait suivi de près sa consommation, avec une augmentation de% à partir de la vitesse de virginiamycine. résistance a ensuite diminué de% en à% après son interdiction en Cette étude démontre que l’arrêt d’un L’utilisation des antimicrobiens dans l’élevage réduira la résistance aux antimicrobiens parmi les isolats d’animaux et peut réduire l’exposition humaine aux gènes de résistance d’origine animale L’augmentation de la résistance aux antimicrobiens chez les bactéries Gram positif pose un problème de traitement redoutable. actif contre les agents pathogènes Gram-positifs multirésistants Cependant, une résistance à ces nouveaux agents, y compris la quinupristine-dalfopristine, a déjà été rapportée adjuvant. Résistance à la quinupristine-dalfopristine développée avant même son approbation chez l’homme Ceci est d’une grande importance sont disponibles pour la prise en charge des infections dues à des bactéries Gram-positives multirésistantes Les sources non-humaines sont de plus en plus suspectées comme réservoirs pour certaines bactéries résistantes aux antibiotiques Bien qu’il existe des preuves évidentes que l’augmentation de la consommation d’antibiotiques par les animaux s’accompagne augmenter en fourmi résistance ibotique et dans l’isolement de nouveaux gènes de résistance, le rôle potentiel que l’utilisation d’antibiotiques en médecine vétérinaire et l’élevage joue dans le transfert de bactéries résistantes aux antibiotiques à l’homme reste controversé [,, -]

Conclusions

Considérant l’effet de la résistance aux antimicrobiens sur la santé humaine et son impact économique, il est urgent de prendre des mesures pour préserver ces agents et retarder l’apparition de résistances. Cela inclut l’utilisation judiciaire des antibiotiques pour l’infection chez l’homme, les mesures de prévention de la propagation des agents pathogènes résistants. dans les établissements de santé, et la diminution de la résistance dans les réservoirs tels que l’environnement et l’élevage