"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Modification de gènes utilisée pour réparer des gènes malades dans des embryons

«Des mutations mortelles de gènes prélevés sur des embryons humains dans le cadre d’études historiques», rapporte The Guardian. Les chercheurs ont utilisé une technique d’édition de gènes pour réparer les défauts de l’ADN qui peuvent causer une maladie cardiaque souvent mortelle appelée cardiomyopathie hypertrophique.

Cette maladie cardiaque héréditaire est causée par un changement génétique (mutation) dans un ou plusieurs gènes. Les bébés nés avec une cardiomyopathie hypertrophique ont des muscles cardiaques malades et raides, ce qui peut entraîner une mort soudaine et inattendue chez l’enfant et chez les jeunes athlètes.

Dans cette dernière étude, les chercheurs ont utilisé une technique appelée CRISPR-cas9 pour cibler puis éliminer les gènes défectueux. CRISPR-cas9 agit comme une paire de ciseaux moléculaires, permettant aux scientifiques de découper certaines sections de l’ADN. La technique a attiré beaucoup d’enthousiasme dans la communauté scientifique depuis sa sortie en 2014. Mais jusqu’à présent, il n’y a pas eu d’applications pratiques pour la santé humaine.

La recherche est à un stade précoce et ne peut légalement être utilisée comme traitement pour aider les familles touchées par une cardiomyopathie hypertrophique. Et aucun des embryons modifiés n’a été implanté dans l’utérus.

Bien que la technique ait montré un haut degré de précision, on ne sait pas si elle est suffisamment sûre pour être développée en tant que traitement. Le sperme utilisé dans l’étude venait d’un seul homme avec des gènes défectueux, donc l’étude doit être répétée en utilisant des cellules d’autres personnes, pour être sûr que les résultats peuvent être reproduits.

Les scientifiques disent qu’il est maintenant important pour la société d’entamer une discussion sur les implications éthiques et juridiques de la technologie. Il est actuellement contre la loi d’implanter des embryons humains génétiquement modifiés pour créer une grossesse, bien que ces embryons puissent être développés pour la recherche.

D’où vient l’histoire?

L’étude a été réalisée par des chercheurs de l’Oregon Health and Science University et l’Institut Salk pour les études biologiques aux États-Unis, l’Institute for Basic Science et l’Université de Séoul en Corée, et BGI-Shenzen et BGI-Quingdao en Chine. Il a été financé par l’Oregon Health and Science University, l’Institut des sciences fondamentales, la Fondation caritative G. Harold et Leila Y. Mathers, la Fondation Moxie et le Leona M. et Harry B. Helmsley Charitable Trust et le gouvernement municipal de Shenzhen en Chine . L’étude a été publiée dans la revue à comité de lecture Nature.

The Guardian a porté un rapport clair et précis de l’étude. Tandis que leurs reportages étaient pour la plupart précis, ITV News, Sky News et The Independent ont surclassé l’étape actuelle de la recherche, Sky News et ITV News déclarant pouvoir éradiquer “des milliers de conditions héritées” et l’Indépendant affirmant qu’il “ouvre la possibilité de »Bien que cela soit possible, nous ne savons pas si d’autres maladies héréditaires pourraient être aussi facilement ciblées que cette mutation génétique.

Enfin, le Daily Mail déploie le cliché sans doute fatigué de la technique qui mène aux «bébés créateurs», ce qui semble hors de propos à ce stade. La technique CRISPR-cas9 n’en est qu’à ses balbutiements et (mise à part l’éthique) il n’est tout simplement pas possible d’utiliser l’édition génétique pour sélectionner des caractéristiques souhaitables – dont la plupart ne sont pas le résultat d’un seul gène identifiable. Aucun scientifique réputé ne tenterait une telle procédure.

De quel type de recherche s’aggissait-t-il?

Il s’agissait d’une série d’expériences menées en laboratoire pour tester les effets de la technique CRISPR-Cas9 sur les cellules humaines et les embryons. Ce type de recherche scientifique nous aide à mieux comprendre les gènes et comment ils peuvent être modifiés par la technologie. Il ne nous dit pas quels seraient les effets si cela était utilisé comme traitement.

Qu’est-ce que la recherche implique?

Les chercheurs ont réalisé une série d’expériences sur des cellules humaines, en utilisant la technique CRISPR-cas9 d’abord sur des cellules cutanées modifiées, puis sur des embryons très précoces, puis sur des œufs au moment de la fécondation par les spermatozoïdes. Ils ont utilisé le séquençage génétique et l’analyse pour évaluer les effets de ces différentes expériences sur les cellules et comment elles se sont développées, jusqu’à cinq jours. Ils ont cherché spécifiquement à voir quelle proportion de cellules portant des mutations défectueuses pouvaient être réparées, si le processus provoquait d’autres mutations indésirables, et si le processus réparait toutes les cellules d’un embryon, ou seulement certaines d’entre elles.

Ils ont utilisé des cellules cutanées (qui ont été modifiées en cellules souches) et des spermatozoïdes d’un homme porteur de la mutation MYBPC3 dans son génome et des ovules de donneuses provenant de femmes sans mutation génétique. C’est la mutation connue pour provoquer une cardiomyopathie hypertrophique.

Normalement, dans de tels cas, environ la moitié des embryons auraient la mutation et la moitié ne le feraient pas, car il y a 50 à 50 chances que l’embryon hérite de la version mâle ou femelle du gène.

La technique CRISPR-cas9 peut être utilisée pour sélectionner et supprimer des gènes spécifiques d’un brin d’ADN. Lorsque cela se produit, généralement les extrémités coupées du brin se rejoignent, mais cela pose des problèmes et ne peut donc pas être utilisé dans le traitement des humains. Les scientifiques ont créé un modèle génétique de la version saine du gène, qu’ils ont introduit en même temps que l’utilisation de CRISPR-cas9 pour couper le gène muté. Ils espéraient que l’ADN se réparerait avec une version saine du gène.

Un problème important avec le changement de matériel génétique est le développement d’embryons “mosaïques”, où certaines des cellules ont un matériel génétique corrigé et d’autres ont le gène défectueux original. Si cela se produisait, les médecins ne seraient pas en mesure de dire si un embryon était en bonne santé ou non.

Les scientifiques avaient besoin de tester toutes les cellules dans les embryons produits dans l’expérience, pour voir si toutes les cellules avaient le gène corrigé ou si la technique avait abouti à un mélange. Ils ont également fait le séquençage du génome entier sur certains embryons, afin de tester des modifications génétiques non apparentées qui auraient pu être introduites accidentellement au cours du processus.

Tous les embryons de l’étude ont été détruits, conformément à la législation sur la recherche génétique sur les embryons.

Quels ont été les résultats de base?

Les chercheurs ont découvert que la technique fonctionnait sur certaines cellules souches et embryons, mais qu’elle fonctionnait mieux lorsqu’elle était utilisée au moment de la fécondation de l’œuf. Il y avait des différences importantes entre la façon dont la réparation a travaillé sur les cellules souches et l’œuf.

Seulement 28% des cellules souches ont été affectées par la technique CRISPR-cas9. Parmi ceux-ci, la plupart se sont réparés en joignant les extrémités ensemble, et seulement 41% ont été réparés en utilisant une version corrigée du gène.

67% des embryons exposés à CRISPR-cas9 avaient seulement la version correcte du gène – plus que les 50% qui auraient été prévus si la technique n’avait pas été utilisée. 33% des embryons avaient la version mutée du gène, soit dans certaines ou toutes leurs cellules.

Fait important, les embryons n’ont pas semblé utiliser le «gabarit» injecté dans le zygote pour effectuer la réparation, de la même manière que les cellules souches. Ils ont utilisé la version féminine du gène sain pour effectuer la réparation, à la place.

Parmi les embryons créés en utilisant CRISPR-cas9 au moment de la fécondation, 72% avaient la version correcte du gène dans toutes leurs cellules, et 28% avaient la version mutée du gène dans toutes leurs cellules. Aucun embryon n’était mosaïque – un mélange de cellules avec des génomes différents.

Les chercheurs n’ont trouvé aucune preuve de mutations induites par la technique, quand ils ont examiné les cellules en utilisant une variété de techniques. Cependant, ils ont trouvé certaines preuves de délétions de gènes causées par l’épissage des brins d’ADN (se joindre) ensemble sans réparer le gène défectueux.

Comment les chercheurs ont-ils interprété les résultats?

Les chercheurs disent qu’ils ont démontré comment les embryons humains “emploient un système différent de réparation de dommages d’ADN” aux cellules souches adultes, qui peuvent être utilisées pour réparer les ruptures d’ADN faites en utilisant la technique d’édition de gène CRISPR-cas9.

Ils disent que “la correction de gène ciblée” pourrait “sauver potentiellement une partie substantielle des embryons humains mutants”, et augmenter le nombre disponible pour le transfert pour les couples utilisant le diagnostic pré-implantatoire pendant le traitement de FIV.

Cependant, ils avertissent que “malgré une efficacité de ciblage remarquable”, les embryons traités par CRISPR-cas9 ne seraient pas actuellement appropriés pour le transfert. “Les approches d’édition du génome doivent être encore optimisées avant que l’application clinique” puisse être envisagée, disent-ils.

Conclusion

Actuellement, les maladies héréditaires génétiquement comme la cardiomyopathie hypertrophique ne peuvent pas être guéries, seulement gérées pour réduire le risque de mort subite cardiaque. Pour les couples où un partenaire porte le gène muté, la seule option pour éviter de le transmettre à leurs enfants est le diagnostic génétique pré-implantatoire. Cela implique d’utiliser la FIV pour créer des embryons, puis de tester une cellule de l’embryon pour voir si elle porte la version saine ou mutée du gène. Les embryons avec des versions saines du gène sont ensuite sélectionnés pour être implantés dans l’utérus.

Des problèmes surviennent si trop peu ou aucun des embryons n’a la version correcte du gène. Les chercheurs suggèrent que leur technique pourrait être utilisée pour augmenter le nombre d’embryons appropriés. Cependant, la recherche est encore à un stade précoce et n’a pas encore été montré suffisamment sûr ou efficace pour être considéré comme un traitement.

L’autre facteur important est l’éthique et la loi. Certaines personnes s’inquiètent du fait que l’édition de gènes pourrait conduire à des «bébés créateurs», où les couples utilisent l’outil pour sélectionner des attributs comme la couleur des cheveux, ou même l’intelligence. À l’heure actuelle, l’édition de gènes ne pouvait pas faire cela. La plupart de nos caractéristiques, en particulier quelque chose d’aussi complexe que l’intelligence, ne sont pas le résultat d’un seul gène identifiable et ne peuvent donc pas être sélectionnées de cette manière. Et il est probable que, même si les traitements d’édition de gènes devenaient légalement disponibles, ils seraient limités à des conditions médicales.

Mis à part les bébés créateurs, la société doit considérer ce qui est acceptable en termes de modification du matériel génétique humain dans les embryons. Certaines personnes pensent que ce type de technique «joue le rôle de Dieu» ou est éthiquement inacceptable parce qu’il implique de jeter des embryons qui portent des gènes défectueux. D’autres pensent qu’il est rationnel d’utiliser les techniques scientifiques que nous avons développées pour éliminer les causes de souffrance, telles que les maladies héréditaires.

Cette recherche montre que les questions de savoir comment nous voulons légiférer pour ce type de technique deviennent urgentes. Bien que la technologie ne soit pas encore là, elle avance rapidement. Cette recherche montre à quel point nous sommes proches de faire de l’édition génétique des embryons humains une réalité.