"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Les vaccins contre la dengue s’approchent de la ligne d’arrivée

La propagation du virus de la dengue DV via son moustique vecteur Aedes dans la plupart des tropiques a provoqué une recrudescence mondiale de la dengue épidémique, y compris la dengue hémorragique. Pour la première fois depuis des années, le pipeline de vaccins contre la dengue semble prometteur. Les sérotypes, atténués par passage en culture tissulaire ou par la technique de l’ADN recombinant, ont été formulés en vaccins tétravalents et sont entrés en phase réussie et en essais cliniques aux Etats-Unis et en Asie du Sud-Est. L’Initiative de vaccin contre la dengue pédiatrique, financée par la Fondation Bill et Melinda Gates, l’Organisation mondiale de la santé, l’industrie, l’armée américaine et les gouvernements des pays tropicaux, collabore pour accélérer le développement du vaccin contre la dengue dans les pays où la dengue est endémique Un vaccin tétravalent protecteur mu être sous licence bientôt si la dengue doit être maîtrisée

Contexte

La dengue DF est une infection aiguë à flavivirus transmise par plusieurs espèces de moustiques Aedes. Le virus de la dengue DV a des sérotypes antigéniques apparentés: DEN-, DEN-, DEN- et DEN- L’infection par l’un des sérotypes peut produire un large spectre de maladies cliniques , y compris l’infection asymptomatique, la maladie fébrile légère, DF classique, et la dengue mortelle hémorragique et le syndrome de choc DHF / DSS Au cours des dernières années, la dengue est devenue l’une des principales maladies infectieuses du monde Plus de milliards de personnes dengue dans & gt; pays et Aedes aegypti et l’activité épidémique de la dengue sont maintenant largement distribués dans les régions tropicales et subtropicales.

Figure Vue largeDownload slideDistribution mondiale de la dengue- Reproduit de Figure Vue largeDownload slideDistribution mondiale de la dengue- Réimprimé à partir de On estime que – millions d’infections DV et de dengue hémorragique et de dengue sévissent chaque année en Asie du Sud-Est. et Amérique latine Les taux de létalité varient de & lt;% à & gt;%, en fonction du sens diagnostique et de la disponibilité des liquides intraveineux et du sang pour le traitement du choc hypovolémique causé par une hémorragie massive et une fuite plasmatique capillaire. ou la cocirculation séquentielle de sérotypes ⩾ DV dans un lieu est associée à des flambées fréquentes de DF et DHF / DSS sévères, avec% de cas survenant chez les enfants & lt; âge La maladie survient tout au long de l’année dans les zones urbaines et rurales et ne se limite plus à la saison des pluies jusqu’au mois précédent. La DF est maintenant une cause majeure de morbidité chez les Les voyageurs européens et le personnel militaire rivalisent ou dépassent le paludisme dans de nombreux pays

Une brève histoire du développement du vaccin contre la dengue

Le premier vaccin contre la dengue a été rapporté par Sabin et Schlesinger, qui a atténué la souche «hawaïenne» sérotype DEN- de DV dans le cerveau de la souris par passage en série et ensuite utilisé ce vaccin de souris pour protéger les volontaires contre les piqûres de moustiques A aegypti infectés. L’armée américaine a finalement arrêté la production du vaccin contre le cerveau des souris et a commencé l’ère moderne de la propagation de la DV dans la culture tissulaire, promettant un substrat de vaccin plus sûr La technologie de l’ADN recombinant a catalysé les progrès récents

Justification du développement du vaccin contre la dengue

L’OMS et l’armée américaine classent la dengue parmi les principales préoccupations internationales en matière de santé La dengue est devenue impossible à éradiquer et difficile à contrôler en raison de l’urbanisation massive, de la surpopulation et des conditions de vie inférieures aux normes; augmentation des voyages régionaux et internationaux; l’échec de soutenir les programmes de contrôle Aegypti; et l’émergence mondiale de génotypes plus virulents de DV Les décideurs politiques dans les pays d’Asie du Sud-Est ont tous convenu qu’un vaccin contre la dengue est urgent Ce sentiment d’urgence est partagé par l’armée américaine et l’OMS

Justification des vaccins TDV pour les vaccins contre la dengue tétravalente

La stratégie actuelle de développement d’un vaccin combiné contre tous les sérotypes de DV repose sur des faits épidémiologiques et immunologiques clés. Premièrement, l’infection primaire par un sérotype peut induire une immunité protectrice à long terme contre la réinfection avec le sérotype homologue persistant pendant des années; cependant, l’immunité contre les sérotypes hétérotypiques ne dure que plusieurs mois Ainsi, aucun sérotype unique ne peut fournir une protection à long terme contre les autres sérotypesSecond, un ou plusieurs sérotypes peuvent circuler simultanément dans n’importe quel endroit, et les sérotypes peuvent changer de façon imprévisible. Par conséquent, on ne peut pas prédire avec certitude si un vaccin monovalent protégera pendant la première saison de la dengue et dans les saisons suivantes. Un vaccin tétravalent protégera mieux les voyageurs et les troupes qui sont rapidement déployés dans les régions tropicales où plusieurs sérotypes DV circulent au fil du temps. diffère des autres infections hémorragiques en ce sens que les infections à DV sont plus sévères chez les personnes qui ont acquis des anticorps DV soit activement d’une précédente infection DV, soit passivement des mères avant la naissance Ainsi, les cas de DH / DSS sont associés à une infection antérieure. en neutralisant les anticorps résiduels d’une infection antérieure par DV L’amélioration dépendante des anticorps a fourni une hypothèse explicative selon laquelle les anticorps DV pré-existants et réactifs facilitent l’entrée de DV dans les cellules cibles, augmentant ainsi la charge virale Une libération cellulaire massive du virus et des protéines solubles DV complètent l’activation. L’hypothèse d’infection secondaire et l’amélioration dépendante des anticorps suggèrent que les vaccins anti-dengue doivent induire des anticorps neutralisants protecteurs contre tous les sérotypes DV simultanément plutôt que séquentiellement, pour éviter une amélioration. de la dengue après une infection subséquente

Raison d’être des vaccins anti-dengue atténués vivants VBL

Les deux groupes de recherche ont combiné leurs souches monovalentes réussies en plusieurs formulations de TDV pour la phase et les essais impliquant des volontaires adultes nord-américains ou des adultes et des enfants thaïlandais En résumé, le Mahidol Les vaccins de l’université étaient plus réactogènes après le premier ou les vaccinations, et, pour% des volontaires, la séroconversion à tous les sérotypes de DV se produisait seulement après l’administration de la deuxième ou de la troisième inoculation – mois après la primovaccination. Les vaccins Mahidol semblent être inacceptables. réactogène chez les enfants et les adultes ; Pour cette raison et d’autres, Sanofi Pasteur a cessé le codéveloppement des formulations de Mahidol. Aucun cas grave de dengue n’est survenu chez les vaccinés thaïlandais qui ont été surveillés – des années après la vaccination. Une formulation prometteuse du TDV développé par l’Institut Walter Reed administré deux fois par mois aux enfants thaïlandais et aux nourrissons thaïlandais. La formulation a été immunologiquement acceptable, bien tolérée et exempte d’effets indésirables graves associés au vaccin. Des études de phase et une autre nouvelle formulation sont en cours GlaxoSmithKline est un développeur de ces formulations avec Walter Reed Army Institute of Research Deux problèmes récurrents ont ralenti le développement des TDV atténués par PDK. Les problèmes comprennent l’obtention du niveau d’atténuation approprié de chaque souche sérotype pour fournir une réactogénicité minimale et une immunogénicité maximale et une interférence virale entre les différents sérotypes mélange de vaccin [,,] Le so La solution à ces problèmes a exigé des tests empiriques de niveaux de passages multiples et de dilutions vaccinales. On ne sait pas si ces obstacles ont été surmontés pour les formulations PDK actuelles. Vaccins chimériques atténués En plus de l’atténuation classique par passage en série dans la culture tissulaire, la le développement de VBL pour la dengue et d’autres flavivirus En raison des contraintes d’espace, cette revue se concentre sur les vaccins issus d’études précliniques en essais cliniques. Un tel vaccin prototype, rDENΔ, a un avenir prometteur. Le vaccin est dérivé d’un clone d’ADNc – et contient une délétion -nt dans la région non traduite du virus Le vaccin monovalent est sûr, cliniquement bien toléré, solidement immunogène et génétiquement stable chez des volontaires adultes américains sains après une seule inoculation. La faible dose nécessaire pour induire l’immunité devrait rendre le vaccin économique à fabriquer Le vaccin semble être limité dans sa capacité à infecter les moustiques ; par conséquent, le risque de perte du phénotype d’atténuation est faible après une transmission soutenue de vaccins vivants. La mutation A fournit un squelette génétique pour la création de virus chimères contenant les gènes structuraux C, PrM prémembranaire et la glycoprotéine E de DEN-, DEN-, et DEN- Le produit du gène de l’enveloppe se lie aux cellules hôtes et représente l’antigène protecteur majeur. Les essais cliniques de phase de chacun des sérotypes chimériques seront bientôt terminés. Leur mélange et leur test en tant que TDV candidat sont prévus. durée de la réponse anticorps neutralisante et si l’interférence virus-virus dans une formulation tétravalente inhibe la réponse anticorps au sérotype in dans le vaccin Plusieurs sponsors industriels en Europe et au Brésil ont obtenu des licences non exclusives pour les formulations rDENΔ S Whitehead, communication personnelle la technologie du vaccin ChimeriVax développée par Acambis Les gènes codant pour les protéines prémembranaires et d’enveloppe du virus vaccinal D de la fièvre jaune homologué YF-VAX; Aventis Pasteur a été remplacé par des protéines d’enveloppe d’autres flavivirus, y compris les sérotypes DV Le mélange de virus tétravalent ChimeriVax-DEN a démontré une capacité restreinte à se répliquer chez les moustiques vecteurs Aedes, similaire à la chimère rDENA dans le premier essai clinique. une dose unique de ChimeriVax-DEN monovalent a été bien tolérée, avec un profil d’innocuité compatible avec celui de YF-VAX Des volontaires naïfs de fièvre jaune,% ayant une séroconversion en DEN, avec une faible réactivité croisée aux sérotypes hétérogènes DEN notés Le virus de la fièvre n’a pas interféré avec l’immunisation par ChimeriVax-DEN Dans l’essai TDV suivant, ChimeriVax-DEN a été bien toléré chez des volontaires après inoculation à des mois. Environ% de volontaires avaient une séroconversion au moins après la première inoculation; immunogénicité après la deuxième inoculation est en attente N Kanesa-Thasan, communication personnelle Sanofi Pasteur et Acambis sont codéveloppement ChimeriVax-Dengue -; Si les résultats des essais de phase en cours sont favorables, Sanofi Pasteur est prêt à mener des essais de phase pour justifier l’autorisation d’exercer J Lang, communication personnelle

Autres candidats vaccins contre la dengue

Le développement préclinique d’autres candidats progresse. Exemples: vaccins chimériques atténués contre la dengue, virus entier inactivé, ADN ou ARN infectieux, ADN à base de vecteur d’expression et ADN nu, vaccins recombinants contre la dengue sous-unitaire

Quelques questions non résolues sur les vaccins et la santé publique

Un échantillon d’autres problèmes uniques et complexes qui entourent les essais sur le terrain des TDV atténués en plus du risque théorique de DH / DSS associé au vaccin est résumé ci-dessous. Un TDV peut-il systématiquement obtenir une réactogénicité et un% d’efficacité protectrice acceptables pour tous les sérotypes? Les analyses géochimiques et épidémiologiques suggèrent que les génotypes les plus virulents remplacent ceux qui ont un impact épidémiologique plus faible Les composants du TDV doivent rester présents ou à venir Étant donné l’absence de modèles animaux acceptables, des essais sur le terrain doivent être conçus pour élucider l’évolution et la pathogenèse du DV, en plus de l’innocuité et de l’efficacité du vaccin.La protection relative conférée par l’anticorps neutralisant contre l’immunité cellulaire devrait être clarifiée. , peut la preuve sans équivoque de im L’OMS devrait soutenir un test de microneutralisation d’anticorps DV standardisé Plusieurs tests de PCR quantitatifs qui sont sur le point d’être validés permettront la détection de chacun des vaccins. sérotypes dans le sang des participants à l’étudeDans quels contextes épidémiologiques l’immunité collective, fournie par vaccination partielle d’une population, diminue la transmission DV et protège contre la dengue Dans quelle mesure l’immunité du troupeau va-t-elle fausser l’analyse de la protection vaccinaleVers les TDVs seront sûrs et immunogènes chez les personnes préimmunitaires À d’autres flavivirus, tels que le virus du Nil occidental, le virus de l’encéphalite japonaise et le virus de la fièvre jaune Nous sommes raisonnablement rassurés que les personnes immunisées contre la fièvre jaune ne subiraient pas de réactions sévères Les TDVs sont sûrs et immunogènes chez les personnes immunodéprimées et infectées par le VIH, les VBL sont généralement contre-indiqués chez ces personnes, mais les candidats TDV atténués devront éventuellement être testés. L’éthique de ces études est épineuse, mais elles peuvent être résolues par un consensus des acteurs vaccinaux et des comités d’examen institutionnels. Les réponses vaccinales chez les nourrissons et les enfants diffèrent de celles des adultes Les nourrissons réagissent souvent peu aux symptômes de l’infection à DV sauvage, et les enfants préadolescents sont moins incapables de l’être que les adultes. En fait, l’atténuation clinique en fonction de l’âge diminue Essai de vaccin tétravalent atténué PDK impliquant des enfants DV-séronégatifs Les réponses immunitaires et cliniques au vaccin doivent être stratifiées selon l’âge dans les futurs essais sur le terrain, pour inclure les participants flavivirus-négatifs et -positifs Il y a un consensus croissant que l’objectif à court terme des essais de phase de TDV devrait être de protéger contre la dengue viralement confirmée de tout L’objectif à long terme serait de confirmer l’efficacité contre tous les sérotypes DV. Pour ce faire, des sites géographiquement diversifiés doivent être développés pour s’assurer que le vaccin peut être testé contre les sérotypes circulants DV et contre toute la gamme de la dengue clinique

Initiative de vaccin contre la dengue pédiatrique

Pour la première fois depuis des années, il est possible d’introduire rapidement les nouveaux vaccins contre la dengue sur le terrain. En juillet, la Fondation Bill et Melinda Gates a financé l’Initiative de vaccin contre la dengue pédiatrique avec des millions de dollars. les fabricants, les gouvernements et l’OMS pour financer un programme en un point afin d’accélérer le développement et les essais sur le terrain des vaccins contre la dengue. Ce programme permettra de mieux définir le fardeau mondial de la dengue; élucider les coûts sociaux et économiques de la dengue, en particulier dans les pays susceptibles d’introduire des vaccins contre la dengue; identifier les sites de tests vaccinaux de phase dans différents pays où la dengue est endémique, ainsi que renforcer les capacités locales pour la recherche sur la dengue; Les lignes directrices publiées par l’OMS pour faciliter les essais de vaccins contre la dengue dans les pays où la dengue est endémique sont en cours de révision et de mise à jour en prévision des essais sur le terrain de TDV qui débuteront dans les prochaines années en Amérique latine. Amérique et Asie du Sud-Est Un vaccin protecteur doit être homologué rapidement si l’on veut maîtriser la dengue

Dr Theodore E Woodward

Bien que Ted n’ait eu aucune influence directe sur mes recherches sur la dengue, nous avons souvent eu l’occasion de le rencontrer lors d’une réunion du Conseil épidémiologique des forces armées tenue à l’Institut de recherche de l’Armée Walter Reed. Postdoctoral santé en médecine préventive à Case Western Reserve University Je me souviens comment il m’a encouragé par son intérêt évident dans nos données sur l’interaction des flavivirus et WBC humains Nous avons continué à se rencontrer entre et, pendant mon affectation dans l’US Army Medical Research and Development Commandement, où, en tant que membre du Conseil épidémiologique des forces armées, Ted m’a aidé à guider le programme de recherche extra-muros de l’Armée de terre contre les maladies transmissibles. Ted était déjà à la retraite depuis son arrivée à l’université du Maryland. Cependant, il était encore actif, et nous avons parlé à plusieurs reprises de nos En outre, nous et d’autres professeurs avons enseigné un cours sur la pathogenèse de la maladie aux étudiants en médecine de troisième année.

Remerciements

Supplément de parrainage Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé «Hommage à Ted Woodward», parrainé par une subvention sans restriction de Cubist Pharmaceuticals et un don de John G McCormick de McCormick & amp; Company, Hunt Valley, Maryland Conflits d’intérêts potentiels RE est un consultant rémunéré d’Acambis