"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Le contrôle de l’infection à l’ère de la polychimiorésistance: le microbiome humain

Une meilleure compréhension des microorganismes commensaux normaux chez l’homme suggère que la restauration et le maintien du microbiome peuvent fournir une clé pour prévenir la colonisation et l’infection par des microorganismes multirésistants. MDROs Les communautés intacts de commensaux peuvent empêcher la colonisation par les MDROs à la fois par compétition pour l’espace et les ressources. interactions immunologiques et biochimiques qui se sont développées entre commensal et l’hôte au cours des millénaires Les antimicrobiens actuels, cependant, exercent d’énormes dommages collatéraux au microbiome humain par l’utilisation excessive et l’élargissement du spectre, qui a probablement été le moteur de l’introduction et de la prolifération des MDROs. le contrôle des infections et le traitement anti-infectieux tireront probablement avantage d’une compréhension croissante du rôle protecteur du microbiome en 1 développant et en utilisant davantage de traitements antimicrobiens épargnant le microbiome, 2 en développant des techniques pour maintenir et restaurer le microbiote indigène, et 3 découvrir et exploiter les mécanismes de protection de l’hôte normalement conférés par un microbiome intact

L’émergence de la métallo-β-lactamase de New Delhi 1 NDM-1 carbapénémase aux Etats-Unis suit un certain nombre d’organismes multirésistants associés aux soins de santé MDRO posant des défis de santé publique importants, notamment Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline MRSA, résistant à la vancomycine Entérocoques ERV, producteurs de β-lactamases à spectre élargi, souches pharmacorésistantes spécifiques, clindamycine ou fluoroquinolones résistantes aux Clostridium difficile et producteurs de Klebsiella pneumoniae carbapénémases KPC [1-3] Bien que diversifiés sur le plan microbiologique, chacun de ces MRM partage plusieurs traits épidémiologiques en commun: Tous sont transmis principalement par contact direct et indirect, la colonisation précède généralement l’infection avec l’exception possible du C difficile, ils colonisent une grande population par rapport au sous-groupe qu’ils infectent, et ils colonisent les personnes soit sur les sites de biofilms pathologiques ie, dispositifs invasifs ou implantés, plaies chroniques, calculs rénaux, dévital osseux, et d’autres biofilms associés à un état pathologique ou à des sites corporels normalement habités par le microbiote humain indigène. Le génome collectif de ce microbiote indigène a été qualifié de microbiome humain et fait l’objet d’études intenses [4]. Si les premiers résultats des études sur le microbiome humain ne sont pas toujours évidents, une meilleure compréhension des communautés complexes de commensaux microbiens qui ont coévolué avec les humains au cours des millénaires deviendra importante pour un contrôle efficace des infections à l’ère de la multirésistance

LIMITES DES STRATÉGIES ACTUELLES DE CONTRÔLE DES MDRO

Les stratégies actuelles de lutte contre les MRRO comprennent trois grandes catégories: 1 développer de nouveaux agents antimicrobiens, 2 interrompre la transmission croisée du MDRO et 3 intensifier les efforts de gestion des antimicrobiens. Dans le cas des MDRO, la résistance se propage plus souvent dans la population humaine par expansion clonale de souches résistantes. ou le transfert inter et intraspécifique d’éléments de résistance préformés, tels que des plasmides ou des transposons, que par de nouvelles mutations génétiques aléatoires ou des événements de recombinaison sélectionnés de novo Figure 1A Ainsi, la rapidité avec laquelle la multirésistance se développe et se propage in vivo dépend de la vitesse les déterminants de la résistance génétique préexistants se réarrangent ou mutent pour faciliter la transmission inter-espèces dans les pathogènes cibles et 2 la rapidité avec laquelle les génotypes pathogènes se propagent parmi la population humaine

Figure 1View largeDownload slideA, Rôle de la pression antibiotique et son effet sur le microbiome humain dans le développement et la propagation de la multirésistance B, Stratégies pour exploiter le microbiome humain pour prévenir ou raccourcir la durée de la colonisation ou réduire l’expansion clonale de la multirésistance Organismes Abréviation: MDR, multirésistanteFigure 1View largeDownload slideA, Rôle de la pression antibiotique et son effet sur le microbiome humain dans le développement et la propagation de la multirésistance B, Stratégies pour exploiter le microbiome humain pour prévenir ou raccourcir la durée de la colonisation ou réduire l’expansion clonale des organismes multirésistants Abréviation: MDR, multirésistanteDe temps en temps, les pathogènes existent dans les communautés complexes, qui grâce au transfert horizontal de gènes, leur donnent accès à de grandes bibliothèques de déterminants de la résistance qui ont été des millions d’années en devenir. l’échange comprend non seulement le microbiome humain et tous les biofilms physiologiques, c’est-à-dire les biofilms non associés à un état pathologique [5], mais aussi les biofilms pathologiques précités [6] Les microbiomes des animaux et l’environnement contribuent également aux déterminants de la résistance des commensaux Par exemple, espèces de Clostridium, Enterococcus species, Enterobacteriaceae, servant de passerelle génétique dans le microbiome humain. La pression évolutive qui a mené à la sélection initiale d’un déterminant de résistance particulier a pu être dirigée il y a des millions d’années sur des organismes dont les descendants sont maintenant Parce que les humains sont entrés dans cette course des millions d’années après nos concurrents microbiens, qui nous dépassent largement en termes de nombre et d’accès à des déterminants génétiques utiles, la lutte contre la résistance aux antimicrobiens avec plus d’antimicrobiens, bien qu’une stratégie à court terme nécessaire, est une stratégie à long terme destinée à échouerInterrompre cross-tr L’admission est une stratégie éprouvée pour réduire l’incidence et la prévalence de MDROs spécifiques et peut ralentir l’émergence de nouvelles formes de résistance récemment introduites dans les agents pathogènes cibles. De larges approches horizontales, telles que l’hygiène des mains et le nettoyage environnemental, constituent la base des infections modernes. Pendant ce temps, comme le nombre de patients colonisés dépasse de loin le nombre de personnes infectées, une approche verticale consistant à identifier les patients colonisés par le MDRO pour mettre l’accent sur les précautions d’isolement, comme l’utilisation de blouses et de gants ou les efforts de décolonisation est devenue une stratégie supplémentaire. pour prévenir la transmission croisée Bien que la controverse persiste sur l’impact des approches verticales intensives, la stratégie a probablement ralenti la propagation de certains ORMD dans les hôpitaux [8, 9]. Néanmoins, l’interruption de transmission est un autre outil susceptible d’échouer. des efforts agressifs pour interrompre la transmission ont ralenti la propagation ou même réduit la prévalence des producteurs d’ERV, de SARM et de CPK, l’efficacité de ces stratégies peut être plus limitée lorsque les éléments qui sont plus transférables pour une grande variété d’espèces, comme le NDM-1, deviennent prévalents [9-11]. Malheureusement, de tels efforts d’intendance ont été difficiles à maintenir, en partie parce que la prévalence croissante des ORMM a été satisfaite avec le besoin d’une meilleure gestion des antimicrobiens (12, 13). [14] Parmi nos stratégies établies pour contrôler les MDRO, la gestion des antimicrobiens peut avoir le plus besoin de recadrage dans le contexte d’une meilleure compréhension du microbiome humain. L’effet antimicrobien le plus épidémiologique important dans la propagation des MDRO dans les soins de santé n’est probablement pas la sélection de souches résistantes provenant de les mêmes espèces microbiennes Plutôt, c’est la propension des médicaments à perturber le microbiote indigène, facilitant la colonisation et l’expansion des souches résistantes préalablement sélectionnées et / ou leurs traits de résistance, rendant la pression de sélection de l’utilisation antimicrobienne dans la propagation des MDROs microbiome humain “Figure 1A

LE MICROBIOME COMME CONTEXTE POUR DE NOUVELLES STRATÉGIES POTENTIELLES DE CONTRÔLE

Le microbiote intestinal humain est assez constant, malgré les différences géographiques, ethniques et alimentaires [16]. Ce microbiote intestinal humain se développe au cours de la première année de vie; des preuves émergentes suggèrent que le développement de cette communauté est important pour la maturation du système immunitaire, avec des perturbations du développement associées à l’atopie plus tard dans la vie [17] Une fois établi, le microbiote intestinal semble atteindre l’équilibre mais peut être facilement perturbé par changements dans l’alimentation et l’exposition aux antimicrobiens [18-20] Deux études séminales ont fourni un aperçu précieux que nos antimicrobiens actuels, bien que des anti-infectieux très efficaces, causent d’énormes dommages collatéraux à notre microbiome Antonopoulos et al traité souris déficientes en interleukine-10, choisi pour leur pertinence en tant que modèle de maladie inflammatoire de l’intestin avec ampicillin-métronidazole-bismuth ou céfopérazone pendant 10 jours pour étudier les effets sur leurs contenus caecaux jusqu’à 6 semaines [21] En revanche, Dethlefsen et al ont recruté 3 volontaires humains donnés 2 de la ciprofloxacine à 6 mois d’intervalle et les a étudiés intensément, avec plus de 50 échantillons de selles par sujet Par l’utilisation de la métagénomique, les deux groupes ont constaté que les antimicrobiens avaient un impact rapide, profond et durable sur la flore intestinale inférieure, avec une perte de richesse, c.-à-d. Dans le modèle de la souris, il y avait aussi un net abandon de la prédominance des Fermicutes et des Bacteroidetes sur les Protéobactéries, y compris les Enterobacteriaceae [21] Alors que la dominance des Fermicutes et des Bacteroidetes La richesse en protéobactéries est restée à des niveaux supérieurs à la ligne de base et la diversité des Bacteroidetes est restée déprimée. Une exception notable a été observée chez les souris qui, au cours de leur récupération de 6 semaines du traitement par la céfopérazone, ont été logées avec un souris de contrôle qui n’avait pas été exposée aux antimicrobiens, permettant à ces souris témoins, à travers des coprophes naturelles Les souris traitées aux antimicrobiens hébergeant des donneurs microbiens au cours de leur période de récupération présentaient des profils qui semblaient être plus proches des animaux témoins que des souris isolées. Dans l’étude de Dethlefsen et al., le microbiote intestinal humain a commencé à son retour vers la ligne de base 1 semaine après l’achèvement de la première cure de ciprofloxacine [22] Alors que le retour en richesse et diversité paraissait presque complet chez 2 des 3 sujets humains au bout de 6 mois de suivi, le troisième sujet a eu une trajectoire beaucoup plus plate et déprimée dans ces 2 indices Tous les 3 sujets avaient des indices clairement déprimés sur les 2-4 mois suivant leur deuxième cure de ciprofloxacine, avec des trajectoires de récupération beaucoup plus plates, par rapport à celles observées après leur premier parcours. du microbiote intestinal humain à la perturbation par la ciprofloxacine était différente entre les sujets et, chez les mêmes sujets, entre le premier et s Les perturbations provoquées par les antimicrobiens réduisent la capacité de résistance à la colonisation du microbiote à résister à la colonisation avec un nouvel organisme et la capacité de résilience du microbiote à se multiplier. se remettre des altérations de sa composition, permettant le déplacement d’organismes mutualistes avec des agents pathogènes non mutuels, y compris les MDRO et le C difficile, qui autrement ne pourraient pas s’installer [23] Ceci a été démontré dans des études chez l’homme montrant qu’une exposition antimicrobienne est nécessaire pour colonisation par des bactéries gram-négatives MDR et C difficile et dans des modèles murins montrant que des antimicrobiens sont nécessaires pour coloniser les bactéries gram-négatives ERV et MDR [23-29] Ceci est vrai pour le microbiote colique et la peau, car l’exposition aux antimicrobiens contribue à la colonisation avec MDR Acinetobacter [30] Il existe plusieurs mécanismes possibles Le moyen le plus évident est la compétition directe pour les sources de nourriture et les sites d’adhérence cellulaire. Cependant, il existe de plus en plus de connaissances sur les interactions immunologiques et biochimiques complexes entre le microbiote et son hôte humain. grâce à notre coévolution [31] Les modèles murins ont montré que les antigènes bactériens tels que le lipopolysaccharide et la flagelline peuvent stimuler les récepteurs de type Toll, entraînant la libération de peptides antimicrobiens endogènes, qui semblent essentiels à l’équilibre dynamique du microbiote humain. la colonisation avec des MDROs tels que les ERV [26, 32] Cette découverte éclaire une avenue potentielle pour aider à restaurer ou à maintenir un microbiote normal grâce à une manipulation minutieuse de ces interactions

EXPLOITER LE MICROBIOME POUR EMPECHER OU REDUIRE LA DUREE DE LA COLONISATION DU MDRO

Tableau 1 et Figure 1B Le plus évident est la préservation du microbiote grâce à une gestion des antimicrobiens qui est recentrée sur le microbiome. Pour y parvenir, plusieurs objectifs et stratégies de recherche translationnelle peuvent être utilisés. objectif, des modèles devraient être élaborés et perfectionnés pour prédire de façon fiable l’impact d’une combinaison antimicrobienne ou antimicrobienne sur le microbiote, en particulier les changements dans le microbiome qui favorisent la colonisation et la dissémination des MDRO. Les résultats pourraient mieux orienter les efforts d’intendance dans le but de réduire prévalence; ces modèles pourraient également être utilisés dans le processus d’approbation préclinique d’un nouvel antimicrobien, favorisant le développement de médicaments ayant un avantage commercial en raison d’un profil favorable dans ce domaine. [28] En plus de recentrer notre approche de l’intendance et d’évaluer l’impact les médicaments, des moyens supplémentaires, tels que des méthodes pour décomposer ou fixer les antimicrobiens, devraient être poursuivis pour préserver le microbiote indigène [33, 34]

En dépit de ces défis, démontrer la capacité d’un microbiome restauré à réduire l’incidence, la durée ou l’ampleur de la colonisation intestinale humaine avec d’autres MDROs dans le cadre d’un projet de microbiote. L’ajout de C difficile apporterait une preuve de concept importante pour mettre davantage l’accent sur la préservation et la restauration du microbiome dans le contrôle des infections. Comme on en sait plus sur les interactions immunologiques et biochimiques complexes qui sous-tendent l’équilibre dynamique du microbiome humain. illustré dans le récent rapport de Mohamadzadeh et al., qui décrit une régulation négative réussie de l’inflammation intestinale chez un modèle murin de maladie intestinale inflammatoire par l’administration de Lactobacillus acidophilus manipulé génétiquement pour inhiber sa synthèse d’acide lipotéichoïque [40] souligne comment une compréhension avancée des interactions complexes entre les bactéries et, dans ce cas, les cellules dendritiques de l’intestin de la souris a conduit au développement d’un probiotique avancé génétiquement modifié, de même que les interactions hôte-microbiome liées à la colonisation , la colonisation peut être réduite grâce à des probiotiques avancés et éventuellement sans la nécessité de bactéries vivantes, au lieu de la manipulation de ces interactions immunologiques et biochimiques pour tromper l’hôte à agir comme si le microbiome est intact L’utilisation prudente d’antigènes bactériens ou un mélange équilibré de Des modèles murins ont permis d’établir la preuve de concept de ces interventions potentielles en montrant que la colonisation par ERV peut être évitée chez les souris recevant des antimicrobiens à large spectre par des antimicrobiens endogènes. stimuler la libération de peptides antimicrobiens endogènes Cette perspective alternative sur la façon de voir la lutte avec MDROs face à plusieurs défis majeurs et les inconnues On ne sait pas combien de temps dans l’émergence de nouveaux phénotypes de résistance avant la réduction des coûts de conditionnement physique ou d’autres obstacles évolutifs sont surmontés qui permettent à un MDRO de supplanter les membres indigènes du microbiote ou de contourner la résistance à la colonisation conférée par un microbiome intact. Par exemple, il est encourageant de constater que malgré son émergence près de 40 ans après l’émergence du SARM. MDRO adapté, la colonisation et l’infection avec des souches de SARM adaptées à la communauté semblent encore être au moins quelque peu associée à une exposition antérieure aux antimicrobiens, suggérant que le microbiote indigène peut encore offrir une certaine protection contre la colonisation [41, 42]. en raison d’une convergence de propriétés de virulence et de résistance spécifiques, infection à SARM adaptée à l’unité peut être moins associée à la colonisation précédente que l’infection causée par des souches adaptées aux soins de santé [43] Il existe également des insultes autres que les antimicrobiens qui perturbent naturellement le microbiome. Les microbiomes sont perturbés. En conséquence, il peut y avoir des relations entre l’infection par le norovirus et le port du C difficile ou la maladie ou les maladies virales des voies respiratoires supérieures et le portage du SARM ou la pneumonie qui méritent d’être étudiées de plus. Ces possibilités soulèvent la question de savoir si ces perturbations naturelles Grâce aux techniques de restauration du microbiome Bien que le développement de vaccins bactériens et de thérapies immunologiques puisse être considéré comme une quatrième grande catégorie de stratégies de lutte contre les MDRO actuelles promettant de réduire la dépendance globale aux antimicrobiens, des inquiétudes ont été soulevées microbiome et là Par exemple, des preuves récentes indiquent qu’il y a une augmentation temporaire du portage de S aureus après la vaccination avec le vaccin antipneumococcique 7-valent [44] Cependant, d’autres preuves suggèrent l’absence d’association entre antécédents de vaccination et prévalence de la colonisation. S aureus ou, spécifiquement, SARM [45] Il y a aussi le rôle incertain de la génétique humaine dans le transport de pathogènes spécifiques Bien que des travaux précoces soient menés pour déterminer les déterminants génétiques de la colonisation de SARM, beaucoup reste inconnu [46] les problèmes posés par les biofilms pathologiques qui apparaissent actuellement hors de portée des effets homéostatiques du microbiote indigène et peuvent donc offrir des sites portuaires sûrs pour la colonisation par MDRO [6, 47] Ainsi, des progrès dans la compréhension et l’amélioration des biofilms pathologiques seront probablement nécessaires. réaliser tous les bénéfices potentiels du contrôle des infections en soignant le microbiome humain

Remarques

Remerciements

Nous remercions le Dr Jean Patel et le Dr Rod Donlan pour leur aide à la révision du manuscrit

Avertissement

Les constatations et les conclusions de ce rapport sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement la position officielle des Centres de contrôle et de prévention des maladies ou de l’Agence pour l’enregistrement des substances toxiques et des maladies

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués