"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Interférence des vaccins monovalents, bivalents et trivalents contre le poliovirus oral sur l’immunogénicité du vaccin antirotavirus monovalent dans le Bangladesh rural

Contexte Le vaccin trivalent oral contre le poliovirus Le VPO interfère avec le vaccin antirotavirus monovalent. Immunogénicité du RV Les interférences causées par les formulations VPO bivalentes et monovalentes, qui seront de plus en plus utilisées dans les années à venir, n’ont pas été examinées. de la coadministration de différentes formulations de VPO sur des méthodes d’immunogénicité RV Des nourrissons en bonne santé à Matlab, au Bangladesh, ont été randomisés pour recevoir des doses de type VPO monovalent ou bivalents et à des semaines, des semaines et des semaines et des VPO trivalents. d’âge Tous les nourrissons ont reçu des doses de RV à environ et des semaines d’âge L’administration concomitante a été définie comme RV et VPO administrés le même jour; Vaccination échelonnée en RV et VPO administrée ≥ jour espacé La séroconversion au rotavirus a été définie comme une augmentation du titre d’immunoglobuline A avant la première dose VD jusqu’à ≥ semaines après la deuxième dose VD. Résultats Il n’y avait pas de différence significative d’immunogénicité RV initiale chez les nourrissons inclus en dernière analyse, les nourrissons qui ont reçu le RV et le VPO en concomitance, quelle que soit la formulation du VPO, étaient moins susceptibles de séroconvertir%; % intervalle de confiance,% -% que ceux qui ont reçu les deux vaccins échelonnés ≥ jour%; % -%; P & lt; Pour l’administration échelonnée, nous n’avons trouvé aucune preuve que l’intervalle entre l’administration de RV et de VPO a affecté l’immunogénicité de VD. Conclusions L’administration concomitante de VPO monovalent, bivalent ou trivalent semble réduire l’immunogénicité de RV. Enregistrement des essais cliniques NCT

Rotarix, vaccin antirotavirus, vaccin antipoliomyélitique oral, VPO, interférence vaccinaleVoir l’article majeur par Moon et al sur les pages -In, la maladie à rotavirus a été responsable de & gt; décès et & gt; million d’hospitalisations chez les enfants & lt; d’après des études approfondies sur l’innocuité et l’efficacité réalisées initialement en Europe, en Amérique latine et aux États-Unis, suivies d’études dans des sous- L’Afrique sahraouie et l’Asie, l’Organisation mondiale de la santé a recommandé l’utilisation de vaccins antirotavirus oraux vivants contre les rotavirus – un vaccin pentavalent contenant des virus réassortants humains-bovins RotaTeq; RV et un vaccin monovalent contenant une seule souche de rotavirus humain atténué Rotarix; RV-pour les nourrissons dans le monde Bien qu’ils soient différents dans leur composition, les vaccins se sont avérés aussi efficaces pour prévenir la gastro-entérite à rotavirus dans les régions à revenu élevé comme les États-Unis et l’Europe et les régions à revenu intermédiaire comme le Brésil en Amérique latine Cependant, l’efficacité des deux RV a été plus faible dans les pays à faible revenu que dans les pays à revenu élevé et intermédiaire [,,] L’interférence avec l’administration concomitante du VPOt du vaccin antipoliomyélitique oral trivalent est l’une des raisons de la Comme le poliovirus de type dans le VPOt se reproduit à des niveaux beaucoup plus élevés que les types et les virus Sabin , en particulier après la première dose de VPOt, le composant type était potentiellement considéré comme le principal virus Sabin responsable de l’interférence du VPOt avec la réponse du RV Dans le cadre de la stratégie de fin de la polio, l’Organisation mondiale de la Santé a recommandé un En l’absence de données sur l’administration concomitante de VPOb et de VD ou de VD, il est important de comprendre l’effet sur la réponse du VD avec des changements imminents dans l’utilisation orale des vaccins antipoliomyélitiques bovins oraux. L’objectif de cette analyse post hoc était de comparer les réponses sériques d’IgA de l’immunoglobuline A aux doses de RV chez les nourrissons au Bangladesh qui recevaient également un VPO monovalent de type VPO, VPOb ou VPOt. Un autre objectif était d’examiner les interférences potentielles l’immunogénicité avec le VPOm, le VPOb ou le VPOt en comparant les réponses d’IgA sériques chez les nourrissons qui ont été traités de façon concomitante ou décalée par une administration de RV ou de VPO ≥ un jour.

Méthodes

Étudier le design

Nous avons effectué une analyse post-hoc d’un essai clinique randomisé ouvert de VPO chez des nourrissons en bonne santé menés sur des sites au Bangladesh, Mirpur urbain et Matlab rural, de Mai à Octobre, comme indiqué ailleurs L’étude a été enregistrée à clinicaltrialsgov NCT. les nourrissons en bonne santé éligibles ont été randomisés entre les bras, recevant des doses de VPOm ou de VPOb et à,,, et, et, et semaines d’âge ou des doses de VPOt à, et semaines. Les nourrissons recevaient également d’autres vaccins selon la vaccination de routine calendrier au Bangladesh; une dose de naissance du VPO n’a pas été administrée. Le vaccin a été administré par des vaccinateurs du Programme de vaccination du Bangladesh à l’âge de quelques semaines seulement dans le district de Matlab et administré uniquement par des séances d’immunisation bimensuelle prévues au village de résidence du nourrisson. Les RV et autres immunisations de routine n’étaient pas liées aux dates d’étude du VPO, permettant aux nourrissons de recevoir le VPO le même jour ou plusieurs jours à l’écart des autres vaccins de routine, y compris le RV. et administration échelonnée lorsque les deux doses de RV et de VPO sont administrées à ≥ jour d’intervalle Des échantillons de sang ont été prélevés avant l’administration du VPO à l’âge de quelques semaines et semaines après la dernière dose de VPO, soit à l’âge de quelques semaines

Tests de laboratoire

Les titres d’anticorps IgA contre RV ont été déterminés en utilisant un dosage immuno-enzymatique de point final, comme décrit ailleurs Brièvement, de nombreuses plaques ont été recouvertes de sérum hyperimmun de lapin contenant des anticorps dirigés contre le rotavirus rhésus pendant une nuit et incubées avec du tampon BLOTTO Après le lavage, les échantillons de sérum ont été dilués en série de: à: dans du tampon diluant, une solution saline tamponnée au phosphate additionnée de% de lait écrémé et de% [vol / vol] de% en poids dans une solution saline tamponnée au phosphate. Après un autre lavage, des anticorps de chèvre anti-IgA humains biotinylés KPL ont été ajoutés, suivis d’une incubation à ° C pendant une heure, de l’addition d’ExtrAvidin Sigma Aldrich aux plaques lavées, et incubation à ° C pendant plus d’une heure. Le substrat a été ajouté après lavage, et la réaction a été arrêtée avec le mélange tétraméthylbenzidine / acide chlorhydrique KPL acide urique. Le titre d’IgA dans le sérum a été calculé comme le recipros. Les valeurs standard de la dilution la plus élevée ayant donné une densité optique moyenne supérieure à la valeur seuil sont inférieures à la densité optique moyenne des puits contenant uniquement le tampon BLOTTO. La séropositivité au rotavirus IgA au départ a été définie comme un titre d’IgA ≥ avant la première dose RV et rotavirus La séroconversion aux IgA a été définie comme une augmentation du taux d’IgA d’un facteur ≥ de la ligne de base à ≥ semaines après la deuxième dose de RV

Analyses statistiques

Les nourrissons ont été inclus dans l’analyse finale de la réponse IgA à rotavirus s’ils ont reçu les deux doses de RV, avaient des titres d’IgA à la fois de base et après l’administration de la dose, et ont reçu des taux d’IgA. la deuxième dose de RV ≥ semaines avant la collecte finale de sang Les tests exacts de Fisher, les tests, et les% CI ont été utilisés pour comparer les taux de séroconversion des IgA antirotavirus entre groupes, et les tests non paramétriques Mann-Whitney U et% CI ont été utilisés pour comparer les rotavirus. Titres d’anticorps IgA, car la distribution n’était pas normale Une régression logistique univariée a été utilisée pour obtenir des rapports de cotes lorsqu’on compare les taux de séroconversion des IgA rotavirus. Les différences entre les groupes étaient considérées significatives à P SAS SAS Institute et le logiciel SPSS SPSS

RÉSULTATS

Population étudiée

Chez les nourrissons qui ont reçu le VPOm RV, le VPOb VP ou le VPOt RV, nous avons exclu% qui a reçu & lt; ou un nombre inconnu de doses de RV,% qui manquaient des titres sérologiques IgA, et% qui ont reçu la deuxième dose de RV & lt; semaines donc avant la dernière prise de sang. Figure Ainsi, l’analyse finale incluait les nourrissons – dans le bras VPO mVP, dans le bras VPO bovin et dans le bras VPOt VPV.

Figure View largeTélécharger la diapositive Sujets inscrits et population étudiée finale Abréviations: VPOb, vaccin antipoliomyélitique oral bivalent; VPOm, type de vaccin monovalent contre le poliovirus oral; RV, RV monovalent; VPOt, vaccin trivalent contre le poliovirus oralFigure View largeTélécharger la diapositive Sujets enrôlés et population étudiée finale Abréviations: VPOb, vaccin antipoliomyélitique oral bivalent; VPOm, type de vaccin monovalent contre le poliovirus oral; RV, RV monovalent; VPOt, vaccin trivalent contre le poliovirus oralIl n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans l’âge, le sexe, la scolarité de la mère, la malnutrition et l’allaitement entre les bras de l’étude Tableau Les taux sériques de séropositivité aux IgA rotavirus ne différaient pas significativement. ces taux étaient de%% IC,% -% dans le VPOm RV,%% -% dans le VPObV RV, et%% -% dans le bras VPOt RV Il n’y avait pas non plus de différences significatives entre les bras dans les TMG IgA rotavirus étaient en% IC, – dans le VPOm VP, – dans le VPOb VP, et – dans le bras VPOt VP

Tableau Caractéristiques de base de la population étudiée selon le groupe d’étude Caractéristiques VPDV mVP n = RV VPOb n = VC VPOt n = Total N = Sexe, Non% Homme Femme Âge de base, d SD moyenne Allocation médiane – – – – Niveau d’éducation de la mère & lt; y, Non% Malnutrition, Non% a Retard de croissance lors d’une visite d’étude Dégâts à toute visite d’étude Allaitement complet,% d’anticorps anti-rotavirus% Taux de séropositivité de référence% IC,% – – – – Baseline GMT% CI – – – – Caractéristique RV mOPV n = RV VPOb n = RV VPOt n = Total N = Sexe, Non% Masculin Féminin Âge de base, d Moyenne SD Fourchette médiane – – – – Niveau d’éducation de la mère & lt; y, Non% Malnutrition, Non% a Stunting à toute visite d’étude Dégâts à toute visite d’étude Allaitement complet, No% Indice de Rotavirus IgA Taux de séropositivité de référence% IC,% – – – – Baseline GMT% CI – – – – Abréviations: bOPV, vaccin antipoliomyélitique oral bivalent; CI, intervalle de confiance; GMT, titre moyen géométrique; IgA, immunoglobuline A; VPOm, type de vaccin monovalent contre le poliovirus oral; RV, vaccin antirotavirus monovalent; SD, écart-type; La longueur et l’âge et le poids ont été comparés à la distribution standard d’une population de référence internationale recommandée par l’Organisation mondiale de la santé. Un retard de croissance faible pour l’âge et un faible poids pour la taille ont été définis comme ≤ écarts-types ci-dessous la moyenne pour la population de référence lors de toute visite View Large

Réponse IgA anti-rotavirus par type de VPO

Le taux de séroconversion des IgA à rotavirus pour la population totale était de%% IC,% -% Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes étudiés, avec des taux de% IC%,% -% dans le VPO mOP,%% -% dans le VPOb RV De même, les TMG à IgA à rotavirus ≥ semaines après l’administration du vaccin ne différaient pas significativement entre les bras de l’étude, à% IC, – dans le VPO mOP, – dans le VPOb RV et – dans le Groupe VPOt VP

Figure Vue largeDownload slideRotavirus immunoglobuline A IgA séroconversion et titres géométriques moyens GMT par bras d’étude A, séroconversion IgA Rotavirus La séroconversion a été définie comme une augmentation du taux d’IgA par rapport à la dose initiale, après la dose B, GMT du rotavirus IgA au départ et après la dose Abréviations: VPOb , vaccin antipoliomyélitique oral bivalent; VPOm, type de vaccin monovalent contre le poliovirus oral; RV, vaccin antirotavirus monovalent; VPOt, vaccin trivalent contre le poliovirus oralFigure View largeTélécharger slideRotavirus immunoglobuline A IgA séroconversion et titres géométriques moyens GMT par bras d’étude A, séroconversion au rotavirus IgA La séroconversion a été définie comme une augmentation du taux d’IgA de la ligne de base à la dose B, des GMT du rotavirus IgA au départ et après dose Abréviations: VPOb, vaccin antipoliomyélitique oral bivalent; VPOm, type de vaccin monovalent contre le poliovirus oral; RV, vaccin antirotavirus monovalent; VPOt, vaccin trivalent contre le poliovirus oral

Réponse IgA anti-rotavirus par co-administration de vaccins

Les nourrissons qui ont reçu le RV et le VPO le même jour étaient moins susceptibles de se convertir au rotavirus; % [% IC,% -%] que ceux qui ont reçu le RV et le VPO ≥ jour d’intervalle de; % [% -%]; rapport de cotes, ; P & lt; Tableau séroconversion était significativement plus faible lorsque RV VPO ont été administrées de façon concomitante que quand ils ont été administrés ≥ jour à part pour RV bOPV% vs%, respectivement; Séroconversion p = et RV t VP,% vs%; P = Table

Tableau Titres moyens de séroconversion et de moyenne géométrique par administration concomitante versus échelonnée du vaccin antipoliomyélitique orala Administration Bras de l’étude et calendrier des nourrissons de l’administration du RV et du VPO, pas de séroconversion IgA du rotavirus% IC,% P Valueb Indice de rotavirus IgA, GMT% CI P Valuec Total n = Concomitante – – Staggered – – RV mOPV n = Concomitant – – Staggered – – RV bOPV n = Concomitant – – Staggered – – RV VPTO n = Concomitant – – Staggered – – Bras de l’étude et le calendrier des nourrissons d’administration RV et VPO, pas d’IgA Rotavirus Séroconversion% CI,% P Valeurb Rotavirus IgA TITRE, GMT% CI P Valuec Total n = Concomitant – – Staggered – – VPV mOPV n = Concomitant – – Staggered – – RV bOPV n = concomitant – – échelonné – – VPOt VPV n = concomitant – – échelonné – – Abréviations: VPOb, vaccin antipoliomyélitique oral bivalent VPO; CI, intervalle de confiance; GMT, titre moyen géométrique; IgA, immunoglobuline A; VPOm, type VPO monovalent; RV, vaccin antirotavirus monovalent; Le VPOt, trivalent OPVa La séroconversion a été définie comme une augmentation du taux d’IgA du début à la fin de l’administration. L’administration concomitante était définie comme toute dose de RV administrée avec une dose de VPO. Testsc Basé sur des tests de Mann-WhitneyView LargeInfants qui ont reçu RV et VPO concomitamment également montré moins de GMT IgA rotavirus ≥ semaines après la deuxième GMT dose,; % IC, – que lorsque l’administration du RV et du VPO a été échelonnée; -; P = Tableau GMT Les IgA GMT étaient significativement plus faibles après l’administration concomitante par rapport à l’administration échelonnée dans le groupe RV bOPV vs, respectivement; P = et le groupe RV mOPV vs; P = Quand nous avons considéré les différences d’immunogénicité RV par le temps écoulé entre les administrations vaccinales, nous avons observé des taux de séroconversion RV plus élevés que la durée entre les administrations vaccinales. Cependant, lorsque nous avons exclu les nourrissons qui ont reçu le vaccin de façon concomitante, nous n’avons trouvé aucune preuve indiquant que la durée entre l’administration du vaccin et celle du VPO affectait l’immunogénicité du VD. Ces différences étaient similaires pour toutes les préparations de VPO. montré

Tableau Séroversion de l’immunoglobuline A par rotavirus par intervalle entre l’administration du vaccin antirotavirus monovalent et le vaccin antipoliomyélitique oral Population vaccinale et doses comparées de séroconversion IgA chez le rotavirus, aucun intervalle entre l’administration de RV et VPO, médiane IQR d P Valeurb Total n = st doses de VPO et RV – & lt; Oui – nd doses de VPO et de RV Non – Oui – Administration échelonnée seulement n = st doses de VPO et RV Non – Oui – doses nd de VPO et RV Non – Oui – Population et doses comparées Rotavirus IgA Séroconversion Nourrissons, aucun intervalle entre les administrations de RV et VPO, médiane IQR d P Valeurb Total n = st doses de VPO et RV non – & lt; Oui – nd doses de VPO et de RV Non – Oui – Administration échelonnée seulement n = st doses de VPO et de RV Non – Oui – doses nd de VPO et de RV Non – Oui – Abréviations: IgA, immunoglobuline A; IQR, intervalle interquartile% -%; VPO, vaccin antipoliomyélitique oral; RV, vaccin antirotavirus monovalent La séroconversion du rotavirus et sa relation avec l’intervalle entre l’administration du RV et le VPO ont été évaluées dans la population totale et parmi les nourrissons qui ont reçu les vaccins échelonnés à des intervalles d’un jour et plus, et quel que soit le vaccin administré. Whitney testsView Large

Figure View largeTéléchargement slideRotavirus immunoglobuline A Taux de séroconversion IgA par durée entre l’administration du vaccin antirotavirus monovalent RV et le vaccin antipoliomyélitique oral VPO sans tenir compte de l’ordre d’administration du vaccin A, Taux de séroconversion par durée entre les premières doses de RV et VPO B, Taux de séroconversion Taux de séroconversion à IgA par la durée écoulée entre l’administration du vaccin antirotavirus monovalent contre le vaccin antipoliomyélitique buccal VPO sans tenir compte de l’ordre d’administration du vaccin A, les taux de séroconversion en fonction du temps écoulé entre le vaccin antirotavirus et le vaccin antirotavirus. premières doses de RV et de VPO B, taux de séroconversion selon le temps écoulé entre les deuxièmes doses de RV et de VPO

Réponse IgA anti-rotavirus par d’autres facteurs

Lorsque nous avons évalué la séroconversion IgA RV par d’autres facteurs susceptibles de réduire l’immunogénicité, nous avons constaté que les nourrissons qui étaient séropositifs au départ étaient moins susceptibles de présenter une séroconversion que ceux qui étaient séronégatifs au taux de référence de base; % CI, -; P & lt; Supplément

DISCUSSION

Plusieurs autres mécanismes d’interférence virale, y compris l’interférence lors de l’entrée Une autre explication de cette interférence peut être le résultat de réponses immunitaires contre de multiples composants vaccinaux L’immunité cellulaire prédominante une réponse T-helper [Th] et une immunité humorale principalement une réponse Th sont nécessaires pour vaincre le rotavirus Les cytokines sont également essentielles pour initier la réponse immunitaire adaptative contre la maladie à rotavirus et peuvent être importantes pour la réponse initiale contre l’infection à rotavirus Dans une étude sur l’effet du VPO Sartono et al ont rapporté des réponses réduites aux cytokines Th et Th lorsque les nourrissons ont reçu simultanément le VPO et le BCG, suggérant que le VPO pourrait réguler négativement les réponses immunitaires cellulaires à d’autres cibles vaccinales. Il est possible que les VPO provoquent intrinsèquement un , réponse immunitaire plus forte ou spécifique qui peut interférer avec la réponse à RVOur l’étude a été soumise à plusieurs limitations Premièrement, les résultats présentés proviennent d’une analyse ad hoc dans un sous-ensemble de participants à une étude visant à évaluer l’immunogénicité de différentes formulations de VPO; La puissance insuffisante de l’étude peut également avoir limité notre capacité à détecter une association significative entre le temps écoulé entre l’administration du RV et du VPO et l’immunogénicité du RV. Deuxièmement, nos définitions de l’administration concomitante et échelonnée étaient différentes de celles des études précédentes, qui définissaient l’administration échelonnée comme des doses de RV administrées ≥ semaines avant ou après l’administration du VPO. Dans la présente étude, la plupart des administrations concomitantes ont eu lieu avec la première dose de RV avec & lt; Cependant, cette limite nous a permis d’évaluer le délai entre les administrations de vaccins et leur relation avec l’immunogénicité des rotavirus, bien que la plupart des dates d’administration variaient autour de la première dose de VR. Nous avons pu mesurer uniquement les anticorps anti-rotavirus IgA dans le sérum, qui sont utilisés comme marqueur de protection mais ne sont pas directement corrélés avec la protection. Nous ne pouvons donc pas associer les changements d’immunogénicité à l’efficacité. [,,] Enfin, les contraintes de notre plan d’étude ne nous ont pas permis d’évaluer d’autres facteurs pouvant réduire l’immunogénicité des RV, y compris les anticorps maternels, les infections concomitantes et la microflore intestinale. l’immunogénicité, le taux élevé de séropositivité aux IgA de base dans cette population, très probablement o rotavirus sauvage de type sauvage circulant pendant la période d’étude , était un facteur de confusion possible dans notre analyse, couplé avec le fait que presque tous les nourrissons étaient allaités Il serait intéressant d’évaluer les réponses immunitaires au RV lorsqu’il est administré avec le VPOm / mOPV ou Le VPOt et le VPOb ont été associés à des taux d’IgA anti-RV inférieurs à ceux observés dans notre étude . Plusieurs points forts ont été observés. Nous avons démontré des taux d’IgA antirotavirus basaux et des taux de séroconversion comparables à ceux des études évaluant la coadministration RV et VPOt en Afrique du Sud Il est intéressant de noter que l’étude post hoc en Inde a montré une immunogénicité légèrement plus élevée chez les nourrissons recevant RV et VPO ensemble, bien que les taux de séroconversion aient été analysés. les nourrissons qui étaient initialement séronégatifs avant la vaccination anti-RV Inversement, des études menées dans des pays à la munogénicité chez les enfants recevant un vaccin antipoliomyélitique inactivé et d’autres vaccins infantiles présentait des taux de séroconversion et des TMG beaucoup plus élevés que dans notre étude ; ces observations confortent notre hypothèse selon laquelle l’interférence du VPO pourrait être un facteur potentiel de l’immunogénicité du RV dans les pays à revenu faible et intermédiaire. En conclusion, cette analyse post hoc est la première à examiner l’impact potentiel du VPOm et du VPOb sur la réponse immunitaire au RV Coadministration du VPOm, du VPOb ou du VPOt semble également réduire l’immunogénicité du VD Le fait que l’interférence semblait plus grande lorsque les deux vaccins étaient administrés en concomitance suggère un effet inhibiteur du VPO sur le VR aux stades précoces de la réplication virale, bien que le Ces résultats, cependant, ne diminuent pas la poursuite de l’administration du VPO dans la vaccination de routine pour soutenir les gains de l’éradication de la poliomyélite et élargir l’introduction des RV pour réduire le fardeau de la maladie sévère à rotavirus dans les pays à faible revenu. de nouveaux VR parentéraux pourraient également améliorer l’efficacité des VR actuels dans le monde entier

Remarques

Remerciements Nous remercions tous les participants à cette étudeDisclaimer Les conclusions et conclusions de cet article sont celles des auteurs et ne représentent pas nécessairement la position officielle des Centres de Contrôle et de Prévention des Maladies CDCFancien soutien financier Cette recherche a été financée par la subvention du CDC au Centre International Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les rédacteurs en chef de l’ICMJE considérer pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués