"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

ING: Une étude de la pharmacocinétique et de l’activité antivirale du dolutégravir dans le liquide céphalorachidien chez des sujets naïfs de traitement antirétroviral infectés par le VIH

Les concentrations médianes de dolutégravir dans le liquide céphalo-rachidien étaient similaires aux concentrations non liées dans le plasma et tous les sujets dépassaient la concentration inhibitrice in vitro de% pour les virus de type sauvage ng / mL, suggérant des concentrations thérapeutiques dans le liquide céphalo-rachidien.

Contexte Dolutegravir DTG, un inhibiteur de l’intégrase du VIH de type virus de l’immunodéficience humaine une fois par jour, a été évalué pour la distribution et l’activité antivirale dans le liquide céphalorachidien CSFMethods ING est une étude ouverte, multicentrique, ouverte et multicentrique sur le traitement antirétroviral. Adultes infectés par le VIH Sujets recevant DTG mg plus abacavir / lamivudine / mg une fois par jour Les concentrations de DTG totale et non liée au plasma ont été mesurées à semaines et les taux d’ARN VIH ont été mesurés dans le LCR au départ et pendant les semaines et dans le plasma au départ. et semaines,,,, et Résultats Treize hommes blancs se sont inscrits à l’étude; retrait prématuré, en raison d’une pharyngite indésirable grave non liée au médicament et du manque d’efficacité du traitement. Les concentrations médianes de DTG dans le LCR étaient de ng / mL, – ng / mL à la semaine et ng / mL – ng / mL à la semaine Les ratios de DTG CSF à la concentration plasmatique totale étaient similaires à la fraction non liée de DTG dans le plasma Les changements médians par rapport à la ligne de base dans le CSF n = et le plasma n = VIH – ARN étaient et – log – copies, respectivement Neuf des sujets Niveaux d’ARN-VIH du LCR & lt; copies / mL et de% avaient des niveaux d’ARN VIH-CSF & lt; copies / mL à la semaine Conclusions Les concentrations de DTG dans le LCR étaient similaires aux concentrations plasmatiques non liées et dépassaient la concentration inhibitrice in vitro pour le VIH ng / mL de type sauvage, suggérant que DTG atteignait des concentrations thérapeutiques dans le système nerveux central. étaient similaires dans CSF et plasmaClinical Trials Registration NCT

En dépit de l’avènement du traitement antirétroviral moderne et puissant ART, virus de l’immunodéficience humaine La déficience neurocognitive associée au VIH continue d’être cliniquement significative Chez les patients infectés par le VIH recevant un traitement, le VIH a été retrouvé dans le liquide céphalo-rachidien du liquide céphalo-rachidien. les individus qui ont une charge virale plasmatique indétectable, tant pour les patients présentant des symptômes neurologiques et pour ceux qui sont neurologiquement asymptomatiques Ces résultats discordants entre le plasma et le LCR peuvent être influencés par le choix du traitement, car le traitement dans le système nerveux central Le SNC a été associé à une meilleure suppression virale dans le LCR Ainsi, il est devenu de plus en plus important de comprendre dans quelle mesure les composants du TAR peuvent exercer une activité cérébrale, un site «sanctuaire» considéré depuis longtemps. -] Bien que l’espace CSF ne soit pas équivalent à l’environnement extracellulaire ou intracellulaire du cerveau, la drogue La distribution dans le liquide céphalo-rachidien est un moyen pratique de comprendre le potentiel de distribution tissulaire du SNC. Le LCR fournit donc un substitut précieux pour estimer la distribution des médicaments et les effets antiviraux à travers la barrière hémato-encéphalique et la barrière hémato-encéphalique de nombreux antirétroviraux, y compris le lopinavir, le darunavir, l’éfavirenz et le raltégravir, a été évalué Dolutegravir DTG; Tivicay, ViiV Healthcare, Research Triangle Park, Caroline du Nord est un INI inhibiteur de l’intégrase du VIH avec un profil pharmacocinétique permettant l’administration une fois par jour chez des sujets naïfs de l’INI. ,] Le dolutégravir est environ% lié aux protéines plasmatiques et est principalement métabolisé par l’uridine -diphospho-glucuronosyltransférase A, avec le cytochrome PA comme une voie mineure. Il est également un substrat de la glycoprotéine P et de la protéine de résistance au cancer du sein. la barrière hémato-encéphalique et la barrière hémato-céphalorachidienne seront limitées Cependant, en raison de la puissance du DTG, même une distribution modérée dans le SNC peut entraîner des concentrations fournissant une activité antivirale. Étudier ING a été conçu pour évaluer l’entrée du DTG dans le compartiment. , et pour évaluer les réponses virologiques dans le LCR et le plasma Les résultats de l’analyse primaire prévue pour la semaine sont présentés

Méthodes

Conception et étude Population

ING est une étude en cours, en semaine, de phase IIIb, ouverte, multicentrique, multicentrique, aux États-Unis, portant sur les antirétroviraux antirétroviraux ≤ jours de traitement antérieurs, adultes infectés par le VIH ≥ ans Les participants admissibles avaient un ARN-VIH plasmatique de dépistage niveau ≥ copies / mL et nombre de cellules CD ≥ cellules / mm et étaient négatifs pour l’allèle HLA-B * Les exclusions comprenaient une contre-indication à la ponction lombaire, une déficience cognitive modérée ou sévère, des preuves de résistance virale primaire, des US Centers for Disease Control et Catégorie de prévention C sauf sarcome de Kaposi, valeurs de laboratoire définies, grossesse, allaitement, insuffisance hépatique modérée ou sévère, infection par le virus de l’hépatite B, besoin anticipé de traitement contre l’hépatite C, malignité ou traitement récent par des vaccins anti-VIH ou immunomodulateurs L’approbation du comité d’éthique a été obtenue dans tous les centres participants conformément aux principes de la Déclaration d’Helsinki. Chaque patient a donné son consentement éclairé procédures d’étude ergoing Cette étude est enregistrée à ClinicalTrialsgov NC sujets admissibles reçu DTG mg avec l’inhibiteur de la transcriptase inverse double nucléoside NRTI combinaison comprimé abacavir / lamivudine ABC / TC [Kivexa / Epzicom, ViiV Healthcare]; / mg, tous pris une fois par jour Les populations exposées et en sécurité en intention de traiter comprenaient tous les sujets randomisés ayant reçu ≥ une dose de médicament à l’étude

Points finaux de l’étude

Les analyses de l’étude primaire ont eu lieu à la semaine; Le critère principal était la concentration de DTG dans le LCR au cours de la semaine. Les critères secondaires incluaient les concentrations de DTG dans le plasma total et non lié et le CSF total, la relation entre les concentrations de DTG dans le plasma et le LCR. VIH-ARN & lt; ou & lt; copies / mL, changement de la concentration initiale dans le plasma et le VIH-ARN du LCR, relation entre la concentration de DTG dans le LCR et le VIH-ARN dans le LCR et la relation entre la suppression du VIH et du plasma. événements [EI] et anomalies de laboratoire En outre, l’incidence de la résistance génotypique et phénotypique émergente au traitement à la DTG et à d’autres TAR en cours d’étude a été évaluée chez tout sujet présentant une insuffisance virologique définie par le protocole PDVF

Procédures et évaluations

Les visites d’étude ont eu lieu à la ligne de base et les semaines,,,, et; des visites supplémentaires pour cette étude en cours ont été planifiées pendant des semaines, et toutes les semaines jusqu’à la semaine. Des échantillons de plasma ont été prélevés à chaque visite pour évaluer les niveaux d’ARN du VIH toutes les visites et les concentrations de DTG plasmatiques. Les échantillons de CS ont été prélevés par ponction lombaire au début et à la semaine et pour l’évaluation des taux d’ARN du VIH et des semaines et pour l’évaluation des concentrations de DTG dans le liquide céphalorachidien recueillies – quelques heures après la dose et dans l’heure suivante. l’échantillon pharmacocinétique plasmatique Les numérations cellulaires CD ont été déterminées à chaque visite sauf semaine Laboratoires centraux Quest Diagnostics a fourni des tests hématologiques, chimiques cliniques et VIH-ARN Les taux d’ARN VIH-CSF ont été déterminés en utilisant un test VIH-RNA SuperLow fourni par bioMONTR Laboratoires ayant une limite inférieure de détection des copies / mL Premièrement, mL de plasma a été lysé et extrait sur la plateforme EasyMAG bioMérieux Les éluats contenant l’ARN-VIH ont été aliquotés et amplifiés par des enzymes: ARN T polymérase, transcriptase inverse du virus de la myéloblastose aviaire et RNase H Des amorces et des balises moléculaires ciblant la région pol / gag de l’ARN du VIH ont été utilisées pour l’amplification et la détection par des réactions isothermes à ° C La quantification de l’ARN VIH a été déterminée par un algorithme de réduction breveté en conjonction avec le logiciel NucliSENS EasyQ HIV-v Director bioMérieux Les taux plasmatiques de VIH-ARN ont été déterminés en utilisant le test RealTime HIV-PCR Abbott Molecular; La limite inférieure de détection était des copies / mL. Les mesures des concentrations de DTG ont été effectuées à l’aide de méthodes analytiques validées basées sur la précipitation des protéines, suivie d’une analyse par spectrométrie de masse en tandem de chromatographie en phase liquide à haute performance. Les échantillons ont été analysés par QPS Newark, Delaware Pour la concentration plasmatique totale, la limite inférieure de quantification DTG était ng / mL et la limite supérieure était ng / mL. La concentration de DTG plasmatique non liée et les concentrations totales de DTG CSF avaient une limite inférieure de quantification de ng / mL et une limite supérieure de ng / mLSafety a été évaluée tout au long de la période d’étude, avec suivi et enregistrement de tous les EI, EIs graves, signes vitaux et paramètres de laboratoire, par exemple, hématologie, profil lipidique à jeun et résultats chimiques. et classé selon la division des échelles de toxicité du SIDA Les critères d’arrêt du seuil de la chimie du foie ont été mis en l’innocuité du sujet et pour évaluer les causes de l’inflammation hépatique L’échec virologique défini par le protocole a été défini comme des valeurs consécutives d’ARN du VIH plasmatique & gt; copies / ml pendant ou après la semaine, avec des cas déclenchant des tests de résistance virologique Les tests de résistance ont été effectués par Monogram Biosciences

Analyses statistiques

ING a été une étude à bras unique pour évaluer la distribution de DTG dans le compartiment CSF. En tant que telle, elle ne comprenait pas de test d’hypothèse formel Corrélations de Pearson entre les concentrations de DTG dans le plasma total et non lié et CSF dans les semaines et ont été calculées traiter la population exposée Réponses des sujets, p. ex., & lt; copies / mL pour l’ARN du VIH plasmatique ont été calculées et résumées selon un algorithme MSDF manquant, de commutation ou de discontinuation, tel que codifié par l’algorithme Snapshot de la Food and Drug Administration , où tous les sujets sans données VIH-ARN plasmatique à la visite d’intérêt, par exemple, en raison de données manquantes ou d’un arrêt prématuré ou d’un changement d’ARV concomitant, sauf pour les substituts aux INTI autorisés avant la semaine, a été considérée comme non répondante. Sinon, le succès virologique ou l’échec de la visite d’intérêt Évaluation de l’ARN pendant que le sujet recevait un traitement Des résumés descriptifs ont été fournis pour les éléments suivants: valeurs absolues et variation par rapport aux valeurs initiales des taux plasmatiques d’ARN du VIH et du nombre de cellules du liquide céphalorachidien et du CD; l’incidence et la sévérité de tous les EI, les EI liés au traitement, les EI entraînant le sevrage, les EIG et les anomalies de laboratoire évaluées; concentrations plasmatiques totales et non liées et concentrations totales de DTG dans le liquide céphalorachidien; et l’incidence du PDVF ou de la résistance génotypique et phénotypique émergente au traitement à la DTG et à d’autres TAR à l’étude. Les évaluations des concentrations de DTG dans le plasma et le LCR et des réponses au VIH-ARN du LCR ont été basées sur toutes les données disponibles.

RÉSULTATS

ange, – ng / mL à la semaine et ng / mL – ng / mL à la semaine, tous deux dépassant la concentration inhibitrice in vitro% de ng / mL Les concentrations de DTG dans le LCR étaient faibles comparativement au plasma avec les ratios médian CSF-plasma de% range,% -% à la semaine et% range,% -% à la semaine Les concentrations de DTG dans le LCR étaient similaires aux concentrations plasmatiques non liées Tableau Ratios de DTG CSF concentration totale à concentration plasmatique totale étaient similaires aux fractions non liées de DTG dans le plasma ; Les concentrations de dolutégravir dans le plasma et dans le liquide céphalorachidien. Concentration de dolutégravir n = Semaine n = SD moyenne Plage médiane Moyenne SD Plage médiane Plasma total, ng / mL – – Plasma non lié, ng / mL – – Fraction non consolidée dans le plasma,% – – CSF total, ng / mL a -a – CSF-ratio de plasma total,% a -a – Semaine de concentration de dolutégravir n = Semaine n = SD moyenne Plage médiane Moyenne SD Plage médiane Plasma total, ng / mL – – Plasma non lié, ng / mL – – Fraction non consolidée dans le plasma,% – – CSF total, ng / mL a -a – CSF-ratio plasmatique total,% a -a – Abréviations: CSF, cerebrospinal fluide; SD, écart-typea n = excluant le sujet avec des échantillons pharmacocinétiques collectés en dehors de la fenêtre postdose – à la semaine, il y avait une corrélation significative entre les concentrations totales de DTG dans le LCR et le plasma, et entre les concentrations totales de DTG Le coefficient de corrélation de Pearson, [P =] et [P =], respectivement, les niveaux d’ARN du VIH du SCF ont diminué rapidement, avec un changement médian de – log copies / mL par semaine; de% et de% sujets avaient des niveaux d’ARN VIH-CSF & lt; ou & lt; À la semaine, le changement médian par rapport aux valeurs initiales de l’ARN du VIH dans le LCR était de – log copies / mL, ce qui était semblable à celui observé dans les copies de log de plasma / mL au même moment, bien qu’il y ait eu En outre, les concentrations de DTG dans le LCR n’étaient pas corrélées avec les variations de la valeur initiale du VIH-ARN du LCR à la semaine. Les résultats à la semaine ont montré que% et% des sujets avaient des taux plasmatiques d’ARN du VIH. copies / mL ou & lt; copies / ml, respectivement, en utilisant l’algorithme MSDF de la Food and Drug Administration des États-Unis, et tous les sujets% présentaient des taux d’ARN du VIH du LCR inférieurs aux copies / mL, en utilisant toutes les données disponibles. qui était & lt; copies / mL En général, à la semaine, tous les sujets avaient des niveaux d’ARN du VIH dans le LCR. copies / ml, sauf sujet avec une valeur de copies / mL Onze sujets avaient des données sur le VIH et le VIH sur le plasma et le LCR disponibles à la semaine Neuf pour cent d’entre eux avaient des taux d’ARN du VIH & lt; copies / mL à la fois dans le plasma et CSFOne répondait à la définition de PDVF Ce sujet est entré dans l’étude avec un niveau d’ARN VIH-ARN plasmatique / mL, qui a rapidement décliné en copies / mL par semaine, mais jamais diminué à & lt; copies / mL par semaine charge virale, copies / mL à la semaine No INI ou NRTI majeur, non nucléosidique inhibiteur de la transcriptase inverse ou inhibiteur de la protéase ont été détectés au moment du PDVF De plus, les analyses phénotypiques ont montré une sensibilité à tous les INTI testés, non nucléosidique inhibiteurs, et inhibiteur de la protéase et aucun changement de la sensibilité à la DTG ou au raltégravir, le premier INI approuvé pour le traitement du VIH; le changement de pli en réponse à la DTG et au raltégravir était & lt; Au début de semaine, l’augmentation médiane du nombre de cellules CD était de cellules / mm gamme interquartile, – cellules / mm Au cours de l’analyse de la semaine, aucun sujet signalé un nouveau ou récurrent des centres de contrôle et de prévention des maladies. toléré La plupart des EI étaient de grade ou d’intensité. Les maux de tête étaient les seuls effets indésirables rapportés par & gt; sujets de [%], avec des maux de tête rapportés comme étant liés au médicament à l’étude Mal de tête est un AE connu associé à des ponctions lombaires, avec la majorité de ces maux de tête rapportés après la ponction lombaireTable résume les effets indésirables liés au médicament rapportés dans & gt; assujettir; tous ont été considérés comme ayant un grade d’intensité à l’exception d’une aggravation de la dépression que le chercheur pensait être liée au produit expérimental. Le sujet avait de nombreuses antécédents personnels et familiaux de dépression et a été maintenu dans l’étude Aucun décès n’est survenu retiré de l’étude avant la semaine; en raison d’une EIG de pharyngite de grade non lié à la drogue et d’une EI de syphilis La seule autre EIG signalée au cours de l’étude, sur un sujet différent, était une ESG de cholécystite non liée à la drogue. des anomalies du laboratoire postdose ont été observées Tableau Effets indésirables les plus fréquents liés au médicamenta Type d’événement Événements indésirables,% Aucun événement Fatigue Céphalée Nausée Type d’événement Événements indésirables, aucun% N’importe quel événement Fatigue Céphalée Nausée a Événements indésirables rapportés pour & gt; sujet dans la population de sécurité N =

DISCUSSION

Beaucoup considèrent que la distribution de médicaments antirétroviraux dans des sites «sanctuaires» en concentrations thérapeutiques favorise la suppression de la réplication du VIH. Un tel site, le SNC, peut être particulièrement important parce que les virus résistants aux médicaments qui ne sont pas présents dans le sang Dans cette étude, la DTG était mesurable dans tous les échantillons de liquide céphalo-rachidien prélevés – heures après l’administration et dépassait l’IC contre les virus de type sauvage nmol / L = ng / mL Les concentrations médianes de DTG CSF ont été multipliées et multipliées par des semaines et, respectivement, suggèrent que DTG atteint des concentrations thérapeutiques dans le LCR. La fenêtre d’échantillonnage étroite prévue ne permet pas de démontrer la persistance du médicament dans le LCR sur l’ensemble intervalle de dosage, en particulier à la fin de l’intervalle où les concentrations de liquide céphalorachidien pourraient être les plus faibles. Cependant, DTG a probablement une clairance lente du médicament et des profils de e CSF, similaire à ce qui a été observé avec d’autres antirétroviraux En outre, ABC et TC se répartissent bien dans le SNC , indiquant qu’un schéma de combinaison d’ABC / TC avec DTG pourrait être efficace pour éliminer rapidement le VIH. le CSF Parallèlement à ces données pharmacocinétiques, l’ARN du VIH a rapidement diminué dans le plasma et le LCR et était indétectable. copies / ml à la semaine dans le liquide céphalorachidien chez tous les sujets évaluables et dans le plasma des sujets évaluables%, démontrant l’activité antivirale puissante de ce régime dans plusieurs compartiments. Le dolutégravir est fortement lié aux protéines dans le plasma et seul le DTG total a été mesuré dans le LCR. Cependant, l’impact de la liaison protéique pour la concentration de DTG non liée dans le liquide céphalorachidien est probablement faible car la concentration de protéines liantes, par exemple, albumine et glycoprotéine α-acide dans le LCR est beaucoup plus faible que dans le plasma. Les similitudes entre la concentration de DTG dans le LCR et la concentration non liée dans le plasma impliquent que la distribution de DTG dans le LCR est probablement régie principalement par la diffusion passive avec une faible possibilité d’implication active des transporteursLa baisse plus rapide de l’ARN du VIH plasmatique pour un INI par rapport à un e Le traitement à base de favirenz rend la classe INI attrayante pour les patients ayant une charge virale élevée ou présentant des problèmes significatifs, tels que des troubles neurocognitifs. La distribution du raltégravir dans le LCR a été évaluée chez des patients infectés par le VIH. rapport de plasma d’approximativement% contre% pour DTG, la plus grande puissance de DTG résulte dans un rapport quotient inhibiteur de CSF beaucoup plus élevé de concentration de drogue à IC. Les concentrations de raltégravir dans CSF ont excédé le IC pour HIV ng / ml sauvage dans tous les spécimens par un Bien que la pertinence clinique de ces valeurs soit inconnue, elles suggèrent un potentiel d’effet plus important, surtout si une résistance aux INI est présente. En outre, DTG a démontré une l’activité contre la plupart des INI mutant simple VIH- et fournit ainsi une plus grande barrière au développement de la résistance dans le SNC Une étude de phase IIa précédente ING a démontré une bonne corrélation entre fr Dans la présente étude, aucune corrélation n’a été identifiée entre la concentration de DTG dans le LCR et la réduction de l’ARN-VIH dans le LCR, principalement parce que les concentrations de LCR étaient bien supérieures à la concentration de DTG dans le plasma. IC et la plupart des sujets dans l’étude ont eu de bonnes réponses à la thérapie dans le plasma et le CSF L’uniformité de réponse n’a pas permis la description d’une relation de concentration-effet En général, DTG a été bien toléré chez les sujets naïfs Dans la présente étude, l’effet indésirable le plus courant était la céphalée, souvent liée à la ponction lombaire et non associée au médicament étudié. Dans l’ensemble, le profil d’innocuité de DTG plus ABC / TC chez ce nombre limité de patients est cohérent. Les résultats génotypiques ou phénotypiques de l’intégrase n’ont pas montré de développement de résistance aux INI ou aux INTI. D’autres études de DTG mg une fois par jour chez des patients naïfs d’ARV ont démontré une résistance insuffisante aux INTI ou aux INTI chez les participants atteints de PDVF pendant plusieurs semaines, malgré l’apparition d’une résistance dans le groupe de traitement comparateur Compte tenu de la pharmacocinétique et de l’efficacité données dans cette étude, la combinaison de DTG, ABC et TC peut être un régime efficace chez les sujets présentant des complications neurocognitives de la maladie VIH

Remarques

Remerciements Merci aux participants à l’étude ING, leurs familles et les soignants, le personnel de chaque site investigateur, et Katrina Oie Rodenberger et Gina Uhlenbrauck pour l’assistance éditoriale pendant le développement du manuscritDisclaimer Le contenu est la responsabilité des auteurs et ne reflètent pas nécessairement les points de vue Financement de soutien ViiV HealthcarePotential conflits d’intérêts SLL et KTT ont reçu un soutien de ViiV Healthcare qui a soutenu leur travail sur cette étude SLL a un soutien de subvention en attente par le biais des institutions, y compris les subventions National Institutes of Health K MH, HHSNC, AbbVie, Merck et Gilead; a agi à titre de consultant pour Merck; AbbVie K T T a reçu une aide financière et bénéficie d’un soutien financier grâce à des institutions telles que Merck, Bristol-Myers Squibb et Gilead Sciences A M M a reçu des subventions et des honoraires de la part de ViiV Healthcare; a accordé des subventions en attente par l’intermédiaire d’institutions, notamment Gilead Sciences, Bristol-Myers Squibb et AbbVie; et a reçu des honoraires pour des conférences de Gilead Sciences, y compris le service sur les bureaux de conférenciers DAT, SSM, SC, IHS et SCP sont des employés de GlaxoSmithKline et ses propres actions dans la société. Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels d’intérêts. les éditeurs considèrent pertinents au contenu du manuscrit ont été divulgués