"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Fracture physiologique et fracture de fragilité chez les hommes vétérans infectés par le VIH

Contexte L’étude Veterinary Aging Cohort Study VACS Index est associée à une mortalité toutes causes confondues chez des personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine VIH. Elle est également associée à des marqueurs d’inflammation et peut donc refléter la fragilité physiologique. Nous avons identifié des fractures de la hanche, des vertèbres et des bras en utilisant les codes CIM-CM. Nous avons utilisé des modèles de régression de Cox pour évaluer les facteurs de risque de fracture de fragilité, y compris l’indice VACS, l’âge de ses composants, statut de l’hépatite C, score FIB, taux de filtration glomérulaire estimé, hémoglobine, ARN du VIH, nombre de CD et facteurs de risque précédemment identifiés pour les fractures de fragilité Résultats Nous avons inclus les vétérans infectés par le VIH. [HR],; % intervalle de confiance [CI], -, race blanche HR,; % CI, -, indice de masse corporelle HR,; % IC, -, diagnostics liés à l’alcool HR,; % CI, -, maladie cérébrovasculaire HR,; % CI, -, inhibiteur de la pompe à protons, utiliser HR,; % CI, -, et inhibiteur de protéase utiliser HR,; % IC, – étaient associés au risque de fracture Les composantes du score de l’indice VACS les plus fortement associées au risque de fracture étaient l’âge HR; % CI, -, log VIH ARN ARN,; % CI, -, et niveau d’hémoglobine HR,; % IC, -Conclusions La fragilité, telle que mesurée par l’indice VACS, est un prédicteur important des fractures de fragilité chez les vétérans infectés par le VIH.

VIH, fragilité, fractures de fragilité, VeteransFrailty représente une perte d’homéostasie au sein d’un organisme qui entraîne une diminution de la capacité à se remettre des facteurs de stress Elle est associée à des conséquences importantes comme l’invalidité, l’hospitalisation et la mortalité. fractures chez les personnes âgées dans la population générale , mais si elle est également associée à des fractures chez les personnes infectées par le virus de l’immunodéficience humaine VIH est encore inexploréLes indices de fraudes ont été validés dans la population âgée, mais ils ont des limites significatives. En outre, les indices de fragilité décrivent un phénotype de fragilité qui, bien qu’applicable à la population gériatrique, peut ne pas convenir aux jeunes personnes infectées par le VIH L’étude Vétérans vieillissants de la cohorte VACS Index est un indice de risque clinique qui possède de nombreuses caractéristiques d’un indice de fragilité: il est associée au risque absolu de mortalité toutes causes confondues, d’hospitalisation, d’admission en unité de soins intensifs médicaux et de performance fonctionnelle Elle est également associée à des marqueurs inflammatoires, notamment l’interleukine, le D-dimère et le CD soluble La recherche de la communauté gériatrique reliant les phénotypes de fragilité à l’inflammation chronique Contrairement à d’autres indices de fragilité, l’indice VACS est basé sur des données objectives recueillies régulièrement pour les personnes infectées par le VIH: statut de l’hépatite C; FIB-, un marqueur fiable et non invasif de la fibrose hépatique ; taux de filtration glomérulaire estimé eGFR; hémoglobine; Nombre de CD; VIH-ARN; Nos facteurs de risque comprennent les facteurs de risque traditionnels de la race blanche de la population générale, les facteurs de risque spécifiques de fracture de fragilité chez les hommes infectés par le VIH. abus de tabac et d’alcool, faible indice de masse corporelle [IMC] et utilisation de corticostéroïdes , ainsi que des facteurs de risque spécifiques au VIH inflammation chronique et inhibiteurs de la protéase En raison de l’association documentée entre l’indice VACS et les résultats La présente analyse vise à explorer la relation entre l’indice VACS et le risque de fracture de fragilité chez les hommes infectés par le VIH de la cohorte virtuelle VACS VACS-VC Nous avons également exploré l’association entre les composantes individuelles de l’indice et les fractures de fragilité identifier les facteurs de l’indice qui contribuent le plus au risque de fracture

Méthodes

Échantillon

Le VACS-VC est une cohorte observationnelle prospective d’anciens combattants infectés par le VIH et non infectés Les sujets infectés par le VIH ont été identifiés par la présence d’au moins un patient externe ou hospitalisé Classification internationale des maladies, neuvième révision, codes de modification clinique CIM-CM pour le VIH Le VACS-VC représente tous les vétérans infectés par le VIH recevant des soins dans le système VHA de Veterans Health Administration. Données démographiques, pharmacologiques et cliniques disponibles pour ces personnes Nous avons limité notre analyse aux hommes inscrits aux soins dans la VHA entre et Nous avons exclu les femmes en raison de la faible prévalence des fractures

Résultats

Trois types de fractures ont été inclus dans cette étude: hanche, vertèbre et bras. Ils ont été sélectionnés car ils résultent généralement d’une cause non traumatique Tous les types de fractures ont été combinés en un résultat compositeLes résultats de fracture ont été définis à l’aide des codes CIM-CM suivants : hip-X, X, X, X,,; vertébrale-,,,,,; et le haut du bras X, X, X, X, X, X Ces codes ont été validés par la revue des dossiers médicaux

Temps d’observation

Le temps d’observation a été calculé comme le temps entre la date d’entrée de la cohorte – et la date de la première fracture pour ceux avec l’événement, ou pour ceux qui ont été censurés, la date du décès ou le point médian entre la date de la dernière visite clinique et la conclusion de cette étude Mai, selon le cas Les personnes dont l’entrée dans la cohorte était à la même date que leur dernier suivi ont été exclues de cette analyse Comme cette analyse comprenait des covariables variant dans le temps, le temps de suivi était divisé en intervalles de mois commençant à entrée dans la cohorte

Covariables

L’indice VACS utilise des informations démographiques et des mesures de laboratoire couramment évaluées dans les soins cliniques des personnes infectées par le VIH et associées à la mortalité toutes causes: âge, nombre de CD, VIH-ARN, hémoglobine, FIB- [âge [ans] × AST [UI / L] / numération plaquettaire [exprimée en plaquettes × / L] × ALAT / [UI / L]] , DFG [× créatinine sérique × × âge × × si noir] et statut de l’hépatite C des mesures sont utilisées pour générer un score de risque résumé que nous avons inclus, évalué en incréments ponctuels, comme une covariable variant dans le tempsNous avons également exploré l’association des composantes de l’indice VACS avec le risque de fracture chez les hommes infectés par le VIH. -ARN, et l’hémoglobine ont été inclus en tant que variables continues Le score FIB a été catégorisé comme décrit dans la littérature: & lt ;, -, et & gt; Le taux de filtration glomérulaire estimé était dichotomisé au seuil de mL / minute, ce qui indique une insuffisance rénale sévère / terminale Nous avons également évalué l’impact de l’indice VACS, du nombre de CD, de l’ARN-VIH et de l’hémoglobine sur le risque de fracture par quartile. De plus, nous avons inclus les covariables associées à une augmentation de la fracture dans nos analyses précédentes: race / origine ethnique, IMC, tabagisme passé ou actuel, utilisation de corticostéroïdes inhalés / oraux, IPP inhibiteur de la pompe à protons et comorbidités [ Le statut tabagique a été évalué à l’inclusion L’utilisation de l’inhibiteur de la pompe à protons et l’utilisation de corticostéroïdes ont été évaluées en tant que covariables variables dans le temps Les états comorbides ont été évalués au départ et inclus le diabète mellitus, maladie coronarienne, abus d’alcool, abus de drogues, trouble dépressif majeur, accident vasculaire cérébral et maladie cérébrovasculaire Les variables spécifiques au VIH incluaient tenofo L’utilisation du ténofovir et de l’IP a été évaluée en raison de la littérature abondante suggérant une association avec une diminution de la densité minérale osseuse et des fractures Nous avons inclus l’éfavirenz en raison de son association avec l’éfavirenz. avec des effets secondaires sur le système nerveux central et donc éventuellement des chutes En outre, l’éfavirenz a été associé à une diminution des taux sériques de vitamine D , qui sont associés à un risque accru de chutes Pour évaluer les covariables variables, comme enregistrements multiples par patient, chaque enregistrement étant défini comme un intervalle de mois, tel que décrit ci-dessus Dans chaque enregistrement, une variable a été utilisée pour déterminer si la personne prenait ou non les médicaments d’intérêt: corticostéroïdes, IPP, opiacés, ténofovir, IP, éfavirenz pendant l’intervalle de temps oui / non Comme nos analyses précédentes n’ont pas montré d’association entre l’exposition cumulative aux variables de la médication et le risque de fracture, nous avons limité l’analyse actuelle à l’exposition actuelle seulement Le score de l’indice VACS a été recalculé pour chaque période

Éthique

VACS-VC a été approuvé par les comités d’examen institutionnel du VHA Connecticut Healthcare System et de l’École de médecine de l’Université Yale, a obtenu une exemption de consentement éclairé et est conforme à la Loi sur la transférabilité et la responsabilité de l’assurance maladie.

Méthodes statistiques

Les statistiques univariées ont été utilisées pour décrire la population Le pourcentage de données manquantes dans notre étude variait de & lt;% à% pour les composantes de l’indice VACS En utilisant l’imputation multiple, nous avons pu inclure toutes les observations dans notre analyse Imputation minimise le biais dans la relation Le modèle d’imputation comprenait les fractures de la hanche, des vertèbres et du bras ainsi que le résultat composite, les variables temporelles pour tous les types de fractures et toutes les covariables. MIANALYZE Nous avons utilisé un modèle de régression de Cox non ajusté pour générer des courbes de survie afin d’évaluer la survie sans fracture par quartiles de score de l’indice VACS & lt ;, -,, ≥Utilisation des modèles de régression de Cox , nous avons ajusté à la fois les covariables précédemment identifiées comme facteurs de risque de fracture de fragilité et pour le score de l’indice VACS Nous avons ensuite utilisé les mêmes modèles, su bstituting les composants de l’indice VACS pour le score composite, pour évaluer la contribution de l’âge des composants individuels, statut de l’hépatite C, FIB-, eGFR, niveau d’hémoglobine, VIH-ARN, et le nombre de CD ont été répétés sur les cas complets, et les associations entre les variables prédictives et le résultat d’intérêt étaient substantiellement similaires et dans la même direction que celles de l’analyse imputée Nous ne présentons donc que les résultats en utilisant l’imputation multiple

RÉSULTATS

Notre analyse comprenait des vétérans infectés par le VIH qui se sont inscrits à VACS-VC entre et Tableau Ils ont connu des fractures de première fragilité hanche, vertébrale, bras L’incidence de fracture était par année-personne Le temps de suivi moyen était de ± ans Au départ, l’IMC médian était m / kg intervalle interquartile [IQR], – Très peu avaient un diagnostic de maladie cérébro-vasculaire / AVC% ou maladie coronarienne / diabète% Douze pour cent avaient un diagnostic de trouble dépressif majeur Seize pour cent avaient un diagnostic lié à l’alcool, et% avaient un diagnostic Plus de la moitié de l’échantillon avait des antécédents de tabagisme% ou avait utilisé un IP% Plus d’un tiers avait déjà reçu un IPP prescrit, tandis que seulement% avait déjà reçu un corticostéroïde par voie orale ou par inhalation Tenofovir et L’utilisation de l’éfavirenz était fréquente:% de la population de l’échantillon avait déjà été prescrit l’un ou l’autre de ces médicaments. Le score médian de l’indice VACS au départ était IQR, -, un risque de mortalité d’un an de% CD médian était de cellules / mm IQR, – cellules / mm et médiane de l’ARN du VIH était copies / mL IQR, – copies / mL L’hémoglobine moyenne était de ± g / dL et médiane eGFR était de mL / minute IQR, – mL / minute Trente-trois pour cent de l’échantillon FIB-score & lt ;, alors que seulement% avait un score FIB & gt; Vingt-sept pour cent de l’échantillon étaient séropositifs pour l’hépatite C. Les courbes de survie reliant les quartiles de score de l’indice VACS à la fracture ont montré une différence significative entre les strates – rapport de vraisemblance χ; P & lt; Ceux qui ont obtenu des résultats dans le quartile le plus élevé ont démontré moins de temps sans fracture que tout autre groupe, et ceux ayant le quartile le plus bas ont démontré un temps plus long sans fracture

Tableau Exemple de caractéristiques des vétérans infectés par le VIH N = Variables VIH Hommes dans le VACS Temps de suivi, y ± Âge à baselinea, y ± Âge au moment de la fracture, y ± Race blanche% BMIb, m / kg au départ – Alcool diagnostics connexes% Maladie cérébrovasculaire / AVC% Usage / abus de drogues% Tabac passé ou courant% Trouble dépressif majeur% Maladie coronarienne / diabète% inhibiteur de la pompe à protons usec% corticostéroïde usec% inhibiteur de protéase usec% Tenofovir usec% Efavirenz usec% VACS Index Score at baselineb – CDb, cellules / mm – VIH RNAb, copies / ml – hémoglobine, g / dL ± FIB – score & lt; % -% & gt; % EGFRb, mL / min – DFGe & lt; mL / min% Hépatite C positive% Bisphosphonate usec% Variables VIH Hommes dans le VACS Temps de suivi, y ± Âge à baselinea, y ± Âge au moment de la fracture, y ± Race blanche% BMIb, m / kg au départ – Alcool diagnostics connexes% Maladie cérébrovasculaire / AVC% Usage / abus de drogues% Tabac passé ou courant% Trouble dépressif majeur% Maladie coronarienne / diabète% inhibiteur de la pompe à protons usec% corticostéroïde usec% inhibiteur de protéase usec% Tenofovir usec% Efavirenz usec% VACS Index Score at baselineb – CDb, cellules / mm – VIH RNAb, copies / ml – hémoglobine, g / dL ± FIB – score & lt; % -% & gt; % EGFRb, mL / min – DFGe & lt; mL / min% Hépatite C positive% Bisphosphonate usec% Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; DFGe, taux de filtration glomérulaire estimé; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; VACS, Veterans Vieillissement Cohorte Studya Moyenne ± déviation standardb Médiane interquartile rangec Jamais utilisation de drugView Large

Diapositive en quartiles Un indice VACS plus élevé indique un risque accru de fragilité fractureFigure Vue largeTéléchargement de diapositive Fréquence de fracture par étude de cohorte vieillissante sur les anciens combattants Indice VACS divisé en quartiles Un indice VACS plus élevé indique un risque accru de la fracture de fragilitéDans l’analyse temps-événement, le score de l’indice VACS en incréments annuels HR,; % CI, -, race blanche HR,; % CI, -, IMC HR,; % IC, -, diagnostics liés à l’alcool HR,; % CI, -, maladie cérébrovasculaire HR,; % CI, -, PPI utiliser HR,; % CI, -, et PI utilisent HR,; % IC, – étaient associés au risque de fracture Tableau La force de l’association entre l’indice VACS et le risque de fracture a été soulignée lorsque nous avons inclus le score VACS dans les déciles. Figure Comparé à ceux dans les scores les plus bas % avait presque un risque accru de fracture de fracture HR; % CI, –

Ratios de risque de la table pour le risque de fracture à l’aide de vétérans Étude de cohorte vieillissante Score VACS Indice et composantes de l’indice VACS Indice VACS variable Score Indice VACS Composantes HR% IC HR% CI Blanc – – IMC, m / kg – – Diagnostics liés à l’alcool – – Pompe à protons utilisation d’inhibiteurs – – Utilisation de corticostéroïdes – – Utilisation d’inhibiteurs de protéase – – Utilisation de ténofovir – – Utilisation d’éfavirenz – – Usage / abus de drogues – – Fumeurs passés ou courants – – Dépression majeure – – Maladie coronarienne / diabète – – Maladie cérébrovasculaire / accident vasculaire cérébral – – Score de l’indice VACS, par unité – … Age, -y incréments … – Log VIH ARN … – Hémoglobine, g / dL … – FIB- & lt; … Référence FIB- entre et … – FIB- & gt; … – Hépatite Cséropositive … – Nombre de CD, par cellules / mm … – DFGe & lt; mL / min … – Indice VACS variable Score Composants de l’indice VACS HR% CI HR% CI Race blanche – – IMC, m / kg – – Diagnostics liés à l’alcool – – Utilisation d’inhibiteurs de la pompe à protons – – Utilisation de corticostéroïdes – – Utilisation du ténofovir – – Utilisation de l’éfavirenz – – Usage / abus de drogues – – Fumeurs passés ou courants – – Dépression majeure – – Maladie coronarienne / diabète – – Maladie cérébrovasculaire / accident vasculaire cérébral – – Indice VACS Score, par unité – … Âge, -y incréments … – Log HIV RNA … – Hémoglobine, g / dL … – FIB- & lt; … Référence FIB- entre et … – FIB- & gt; … – Hépatite Cséropositive … – Nombre de CD, par cellules / mm … – DFGe & lt; mL / min … – Le texte en gras indique des associations statistiquement significatives. Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; CI, intervalle de confiance; DFGe, taux de filtration glomérulaire estimé; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; HR, hazard ratio; VACS, Veterans Aging Cohort StudyVoir grand

Figure Vue largeTélécharger diapositivesRégimes et% d’intervalles de confiance des facteurs de risque statistiquement significatifs pour les fractures de fragilité avec Veterans Aging Cohort Study Scores de l’indice en déciles Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; MCV, maladie cérébrovasculaire; PI, inhibiteur de protéase; IPP, inhibiteur de la pompe à protons; VACS, Veterans Aging Cohorte StudyFigure View largeTélécharger diapositivesRégimes et% intervalles de confiance des facteurs de risque statistiquement significatifs pour les fractures de fragilité avec Veterans Aging Cohort Study Scores de l’indice en déciles Abréviations: IMC, indice de masse corporelle; MCV, maladie cérébrovasculaire; PI, inhibiteur de protéase; IPP, inhibiteur de la pompe à protons; VACS, Veterans Aging Cohort Study Lorsque nous avons exploré les contributions des composantes de l’indice VACS, chaque augmentation de l’âge était associée à un risque accru de fracture HR; % IC, – Diminution du log L’ARN du VIH était associé à une augmentation du risque de fracture HR; % IC, – comme l’était l’hémoglobine réduite HR,; % CI, – La séropositivité à l’hépatite C, le nombre de CD, le score FIB et le DFGe n’étaient pas significativement associés au risque de fracture. Il est à noter que la FIB en tant que variable continue était significativement associée au risque de fracture. % CI, – Le modèle qui comprenait les composantes de l’indice VACS convenait mieux aux données que celui qui contenait les critères d’information Akaike du score composite de l’indice VACS, vs, dans le modèle utilisant le score de l’indice VACS, d’autres variables associées à un risque accru de fracture inclus race blanche HR,; % CI, -, IMC inférieur HR,; % IC, -, diagnostics liés à l’alcool HR,; % CI, -, PPI utiliser HR,; % CI, -, utilisation de corticostéroïdes HR,; % CI, -, utiliser PI HR,; % IC, -, et maladie cardiovasculaire / AVC HR,; % CI, – Dans le modèle qui incluait les composantes de l’indice VACS, les ratios de risque étaient similaires à ceux du modèle qui incluait le score VACS. Cependant, les maladies cérébrovasculaires ne présentaient pas d’association statistiquement significative avec un risque accru de fractures. % CI, -, ni PI n’a utilisé HR,; % CI, –

DISCUSSION

Cependant, étant donné l’association entre l’anémie et les chutes, nos résultats soulignent l’importance des interventions de prévention des chutes chez cette population. La maladie osseuse associée aux lésions hépatiques est bien établie dans la population générale mais a reçu peu d’attention chez les personnes séropositives. L’étiologie de l’ostéodystrophie hépatique n’est pas bien comprise Certaines études suggèrent une augmentation de la résorption osseuse , tandis que d’autres suggèrent une diminution de la formation osseuse Lo Re et ses collègues ont identifié une association entre infection par le VHC et fracture de la hanche. Le VHC n’était pas significativement associé à une fracture dans notre modèle, l’association étant probablement atténuée par l’inclusion de la FIB. Lorsque la FIB était exclue, l’association entre le VHC et le risque de fracture était plus forte. % CI, -Notre conclusion que l’ARN du VIH était inversement associée au risque de fracture était inattendue Une hypothèse est que l’effet de l’ARN du VIH a été confondue par la présence de CD dans le modèle Cependant, lorsque nous excluons le nombre de CD, la direction de l’association Nous supposons que cette association est un exemple de risque concurrent: les personnes ayant une charge virale élevée étaient plus malades que celles ayant une charge virale plus faible et mouraient avant d’avoir subi une fracture. Cette association nécessite une exploration plus approfondie. L’association entre un faible IMC et une diminution de la densité minérale osseuse est bien établie. Un IMC faible peut également être associé à une sarcopénie secondaire à une insuffisance chronique. Inflammation Cette voie potentielle souligne toutefois l’importance de l’exercice et de la prévention des chutes. Chez la population générale, le problème de consommation d’alcool est associé à une densité minérale osseuse plus faible et à un risque de chute accru , soulignant l’importance de demander aux patients de consommer de l’alcool et d’intervenir pour réduire leur consommation d’alcool et de maladies cérébrovasculaires l’AVC peut avoir un impact sur le risque de fracture en augmentant le risque de chutes et en diminuant la densité minérale osseuse Des soins doivent être apportés aux patients ayant des séquelles d’accident vasculaire cérébral, car ils sont très sensibles aux chutes. facteur de risque pour les fractures de fragilité À l’époque, nous avons spéculé que l’utilisation d’IP pourrait être un marqueur de la durée ou de la gravité de la maladie. L’indice VACS, en tant que marqueur de fragilité physiologique, est un bon indicateur de la gravité de la maladie hémostase. l’association avec les fractures de fragilité, même lorsque le contrôle de la gravité de la maladie avec l’indice VACS est intéressant et mérite une exploration plus approfondie. s analyse, l’association entre tabagisme et fracture de fragilité n’était pas statistiquement significative. Le poids plus faible des fumeurs et l’association entre le tabagisme et la consommation d’alcool expliquent peut-être la faiblesse de l’association dans cette analyse. L’absence d’une association importante entre l’éfavirenz et la fracture de fragilité peut résulter du fait que les niveaux de vitamine D sont faibles dans cette population Notre étude a plusieurs forces, dont un échantillon national vaste et diversifié, des résultats d’incidents et des données sur les risques majeurs. Nous avons également étudié les facteurs de risque de fracture de fragilité jusqu’alors inexplorés dans cette population: fragilité, anémie, maladie hépatique et maladie rénale. Les données manquantes étaient un problème, peut-être en raison des différences dans les protocoles de suivi et l’adhésion. en utilisant l’imputation multiple comme décrit précédemment En outre, la faible prévalence de l’insuffisance rénale terminale DFGe & lt; Notre travail est le premier à explorer l’association entre la fragilité physiologique et le risque de fracture chez les personnes infectées par le VIH. Comme les femmes sont plus susceptibles d’être fragiles que les hommes dans le La contribution des chutes au risque de fracture doit également être explorée Bien que les chutes soient difficiles à saisir dans les ensembles de données administratives, les approches créatives pour identifier les chutes à l’aide de jeux de données électroniques de dossiers médicaux Une recherche plus ciblée pourrait consister à déterminer la contribution de la polypharmacie et de la multimorbidité au risque de fracture dans cette population et à cibler les interventions visant à prévenir les chutes et les fractures chez les personnes atteintes de cette maladie. au plus grand risque Enfin, la fragilité peut présenter différemment parmi Individus infectés par le VIH que parmi les populations gériatriques Si la pathophysiologie sous-jacente est partagée nécessite une enquête plus approfondie

Remarques

Avis de non-responsabilité Les opinions exprimées dans cet article sont celles des auteurs et ne reflètent pas nécessairement la position ou la politique du ministère des Anciens Combattants ou des National Institutes of Health. Ce travail a été soutenu par le Veterans Administration Office, les affiliations académiques, Programme de perfectionnement en informatique médicale de développement; l’Institut national de recherche en soins infirmiers des National Institutes of Health numéro de subvention KNR-; CTSA Numéro de subvention UL RR du Centre national pour les ressources de recherche et le Centre national pour l’avancement de la science translationnelle, les composants des National Institutes of Health, et la feuille de route des NIH pour la recherche médicale; Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflit d’intérêts que les États-Unis ont soumis. les éditeurs considèrent pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués