"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Facteur De La Nécrose Tumorale Et De Son Blocus Dans Les Infections Granulomateuses: Modes Différents D’action De L’infliximab Et De L’étanercept

Facteur de nécrose tumorale Le TNF est une composante essentielle des réponses antibactériennes protectrices et inflammatoires contre les infections, en particulier les infections par des micro-organismes intracellulaires viables. Il n’est donc pas surprenant que certains traitements ciblant la fonction du TNF aient entraîné une augmentation des complications associées aux les infections dues à des pathogènes tels que Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes et Histoplasma capsulatum; Toutefois, le traitement par des anticorps monoclonaux anti-TNF, à savoir l’infliximab, a été associé à une incidence plus élevée d’infections granulomateuses que le traitement par un récepteur du TNF, le TNFR p, l’immunoglobuline G, l’étanercept. Trois hypothèses concernant le mode d’action de ces agents pourraient expliquer cette différence: induction différentielle de l’apoptose ou lyse dans les macrophages et cellules T exprimant le TNF membranaire, inhibition différentielle de la signalisation par TNFRp et TNFRp, et différentes capacités neutralisantes de différentes propriétés pharmacologiques

Il ne fait aucun doute que le traitement de maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde et les spondylarthropathies a été révolutionné par l’introduction d’agents biologiques ciblant le TNF, notamment l’infliximab et l’étanercept Cependant, de plus en plus de cas de complications liées au TNF. ont également souligné le fait que le TNF est un composant essentiel pour contenir les infections par des micro-organismes intracellulaires et qu’un taux accru de complications parfois mortelles peut être le prix payé pour une efficacité thérapeutique supérieure

Agents TNF et TNF

Le TNF est une cytokine multipotente présente dans les formes solubles et transmembranaires monomériques et trimériques La forme soluble se lie aux deux récepteurs du TNF TNFRs, p et p, tandis que la forme transmembranaire est principalement transmise par TNFRp Infliximab est un anticorps monoclonal chimérique anti-TNF , avec des régions variables murines et des régions constantes IgG humaines, qui lie à la fois le TNF soluble monomérique et trimérique et le TNF transmembranaire. L’étanercept est une protéine de fusion dimérique constituée de la partie extracellulaire du TNFRp liée aux domaines Fc de l’IgG humaine. et interagit avec le TNF transmembranaire avec une avidité réduite, comparé à celui de l’infliximab L’infliximab est administré à des intervalles de jour par perfusion intraveineuse, tandis que l’étanercept doit être administré deux fois par semaine par injection sous-cutanée auto-administrée.Infliximab est hautement efficace pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et des stéroïdes. réfractaire à la maladie de Crohn et induit des rémissions à long terme ; L’efficacité de l’infliximab contre la sarcoïdose et la granulomatose de Wegener a également été rapportée L’étanercept est également efficace pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde mais inefficace pour le traitement de la maladie de Crohn et au moins pour le traitement de la sarcoïdose. [, -] On pourrait donc supposer que, bien que les médicaments partagent une cible thérapeutique commune, ils peuvent aussi différer dans certains aspects de leur mode d’action.

Rôle du TNF dans les infections granulomateuses

Les études des systèmes de modèles murins ont permis de définir plusieurs points de contrôle pour lesquels le TNF est essentiel à la réussite du confinement ou de l’élimination des agents pathogènes intracellulaires. Trois facettes importantes de l’activité du TNF se distinguent

Figure Vue largeDownload slideMultiple étapes d’action du TNF dans les réponses antibactériennes et inflammatoires à l’infection Mycobacterium tuberculosis A, TNF dérivé des macrophages agit comme un costimulus pour les cellules T B, lymphocytes T TNF dérivés des macrophages pour l’activité mycobactéricide C, Macrophage- et T Le TNF dérivé, associé à l’IFN-γ et aux chimiokines, induit le recrutement et l’accumulation organisée des cellules mononucléaires en granulomes hautement structurés. Le TNF et l’IFN-γ régulent également l’inflammation excessive en induisant l’apoptose des lymphocytes T, l’anti-TNF Différentes étapes d’action du TNF dans les réponses antibactériennes et inflammatoires à l’infection à Mycobacterium tuberculosis A, TNF dérivé des macrophages agit comme un costimulus pour les cellules T B, TNF dérivé des cellules T macrophages pour l’activité mycobactéricide C, Macrophage et Le TNF dérivé des cellules T, associé à l’IFN-y et aux chimiokines, induit une recru- Le TNF et l’IFN-γ régulent également l’inflammation excessive en induisant l’apoptose des lymphocytes T, la thérapie anti-TNF entraîne la dégradation du granulome et la dissémination des mycobactéries. L’implication du TNF dans le recrutement des cellules inflammatoires stimule le TNF. la production de chimiokines telles que CCL-, -, -, – et – dans les macrophages et dans les lymphocytes T et induit l’expression de molécules d’adhésion vasculaire, par exemple, CD, favorisant ainsi une accumulation focalisée de cellules immunitaires au site d’infection [, Chez les souris déficientes en TNF infectées par Mycobacterium tuberculosis, la formation de granulomes est retardée et mal organisée, ce qui conduit à un confinement inefficace des foyers infectieux De même, la neutralisation de l’activité TNF après l’établissement des granulomes entraîne leur désintégration activité activatrice du TNF TNF augmente la capacité phagocytaire des macrophages et améliore la Bactéries racellulairement viables via la génération d’intermédiaires réactifs azote et oxygène, synergisant efficacement, à cet égard, avec IFN-γ Neutralisation de l’activité TNF conduit à la reprise de la croissance mycobactérienne dans les granulomes au cours de l’infection latente chronique Souris déficientes en TNF ou TNFRp La régulation et la limitation des réponses inflammatoires par le TNF TNF peuvent induire l’apoptose dans les cellules porteuses de TNFRp, éliminant ainsi les réponses cellulaires excessives . D’autre part, le TNF peut également jouer un rôle dans le maintien de la viabilité des macrophages au site d’infection. Chez les souris knock-out TNFRp infectées par Mycobacterium avium, la structure du granulome ne peut pas être maintenue et la réponse hyper-inflammatoire dérégulée provoque la mort prématurée des souris infectées

Infections intracellulaires associées à l’utilisation clinique d’agents ciblant le TNF

Compte tenu du rôle essentiel joué par le TNF dans la stimulation de l’inflammation granulomateuse nécessaire au confinement des infections intracellulaires, il n’est pas surprenant que l’utilisation clinique des inhibiteurs du TNF soit associée à un risque accru de développer des complications infectieuses. Le consensus émergent est que la neutralisation induite par l’anticorps par l’infliximab est associée à un risque accru de réactivation de la tuberculose, alors que la modulation par le récepteur soluble de la fonction du TNF par l’étanercept est associée à un risque accru de réactivation de la tuberculose. En outre, des complications telles que l’histoplasmose ou la listériose surviennent rarement chez les patients traités par l’étanercept, mais ont fait l’objet de rapports récents de cas d’infection par l’étanercept, mais pas de risque de réactivation de la tuberculose. patients traités avec inf liximab Étant donné que l’infliximab est très utile pour le traitement de la maladie de Crohn et de la sarcoïdose, alors que le bénéfice de l’étanercept est limité pour le traitement de ces états granulomateux, l’infliximab pourrait interférer directement avec l’intégrité du granulome. neutralise principalement les réponses inflammatoires excessives

Trois hypothèses concernant les modes d’action différentiels de l’infliximab et de l’étanercept

Induction différentielle de la mort cellulaire cible Une fois que les anticorps monoclonaux, tels que l’infliximab, se sont liés au TNF membranaire sur les monocytes ou les lymphocytes, ils peuvent activer le complément ou provoquer une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps via leurs queues Fc Dans ce scénario, macrophages lysés déverserait des organismes M tuberculosis dans la circulation sanguine, ce qui expliquerait facilement la fréquence relativement élevée de tuberculose disséminée chez les patients traités par infliximab. Cependant, aucune étude n’a démontré directement la lyse des macrophages par l’infliximab in vivo. L’infliximab provoque une apoptose chez les patients atteints de La maladie de Crohn par une voie dépendant de la caspase, et des études ex vivo de patients traités par infliximab ont démontré une augmentation significative des lymphocytes CD apoptotiques dans la lamina propria des échantillons de biopsie colique Il est possible que l’élimination mode d’action pour les anticorps anti-TNF, qui expliquerait pourquoi les anticorps anti-TNF offrent une efficacité supérieure dans le traitement de la maladie de Crohn, comparé à l’étanercept Si les lymphocytes T avec une réactivité spécifique contre les antigènes mycobactériens expriment le TNF transmembranaire, et si les anticorps anti-TNF provoquent l’élimination de ces cellules en induisant l’apoptose , la tuberculose de réactivation chez les patients traités par infliximab s’expliquerait facilement par la perte de cellules T spécifiquement réactives, productrices d’IFN-y et de macrophages circulation. Cependant, cette hypothèse n’a pas été démontrée formellement. L’étanercept n’a pas été rapporté comme actif inducteur de l’apoptose. inhibition de la signalisation du TNF Sur la base des avidités de liaison différentielle de l’infliximab et de l’étanercept pour le TNF soluble versus transmembranaire, l’infliximab inhibe à la fois les événements médiés par TNFRp et TNFRp, tandis que l’etanercept laisse la signalisation TNFRp au moins partiellement intacte. ,] À l’appui de cette hypothèse, les souris déficientes en TNF ont été rendus transgéniques car seule la forme transmembranaire du TNF conservait une résistance substantielle contre les infections à provocation mycobactérienne, ce qui soutiendrait que la signalisation transmembranaire du TNF via TNFRp pourrait fournir une immunité résiduelle protectrice suffisante dans certaines conditions expérimentales . De plus, des études murines La signalisation TNFRp est associée principalement aux événements endommageant les tissus, alors que la signalisation TNFRp soutient les fonctions immunorégulatrices Blocage net différentiel de la bioactivité TNF En raison de son taux d’association élevé et de sa très faible dissociation, l’infliximab se lie rapidement et irréversiblement au TNF. a) la cinétique et les dépôts de liaison rapide et rapide ~% de TNF soluble et% de TNF transmembranaire seulement min après la liaison L’infliximab neutralise donc complètement la bioactivité du TNF, alors que l’étanercept à diffusion libre pourrait être considéré comme redistribuant le TNF biodisponible des sites de producti Si l’on suppose que les maladies inflammatoires chroniques diffèrent en termes d’exigence absolue de bioactivité TNF pour que les symptômes de maladie se développent, cette hypothèse pourrait expliquer pourquoi l’infliximab est thérapeutiquement supérieur à l’étanercept pour le traitement de maladies telles que la maladie de Crohn et La sarcoïdose est tout aussi efficace pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et des spondylarthropathies. Cette hypothèse impliquerait que, dans le contexte d’infections granulomateuses, l’infliximab perturbe l’intégrité du granulome, car une neutralisation complète du TNF entraînerait un manque complet de recrutement cellulaire inflammatoire En revanche, l’étanercept pourrait préserver partiellement l’intégrité du granulome, car il permettrait l’élimination du TNF bioactif retiré des sites de production, comme l’articulation rhumatoïde dans d’autres tissus. Il n’existe aucune donnée sur la quantité réelle de TNF provoque des dommages aux tissus inf lammation et douleur dans le contexte de la polyarthrite rhumatoïde De même, il n’existe pas de données in vivo sur la quantité minimale de TNF nécessaire pour assurer une activation suffisante des macrophages et un maintien du granulome dans le contexte des infections intracellulaires. Hypothétiquement, un blocage de la bioactivité du TNF pourrait Dans un scénario futuriste, la détermination des niveaux de TNF dans divers tissus, par exemple, par des biocapteurs, peut permettre une titration plus précise du niveau de TNF dans les cas de polyarthrite rhumatoïde. Par conséquent, des réponses inflammatoires excessives, par exemple dans l’articulation arthritique, peuvent être inhibées, tandis que les capacités de base pour combattre les infections, par exemple dans les poumons, sont préservées.

Figure Vue largeTélécharger la diapositive “TNF-o-mètre” illustrant une corrélation hypothétique de l’activité de la maladie pour la polyarthrite rhumatoïde ou la tuberculose avec le niveau absolu de TNF bioactive L’utilisation d’agents ciblés par le TNF peut réduire la bioactivité du TNF à un niveau suffisant pour maintenir une immunité antimycobactérienne protectrice suffisante contre les zones vertes et jaunes [à l’échelle de droite] tout en étant suffisant pour le soulagement de la douleur zone verte / jaune [échelle de gauche] La fenêtre thérapeutique chevauchant les nuances vertes et jaunes sur les échelles gauche et droite est définie par les niveaux de tissus absolus différentiels de TNF nécessaires pour l’activité de la maladie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. patients atteints de tuberculoseFigure View largeTélécharger la diapositive “TNF-o-meter” illustrant ah Corrélation ypothétique de l’activité de la polyarthrite rhumatoïde ou de la tuberculose avec le taux absolu de TNF bioactif. Des taux élevés de TNF colonne grise centrale provoquent des symptômes dans les articulations rhumatismales% de la maladie [échelle de gauche] mais préviennent l’infection mycobactérienne dans les granulomes% de probabilité de réactivation [ échelle de droite] L’utilisation d’agents ciblés par le TNF peut réduire la bioactivité du TNF à un niveau suffisant pour maintenir une immunité antimycobactérienne protectrice suffisante. Zone verte / jaune [échelle correcte] mais suffisante pour soulager la douleur zone verte / jaune [échelle de gauche] les nuances vertes et jaunes qui se chevauchent sur les échelles gauche et droite sont définies par les taux absolus de TNF nécessaires pour l’activité de la maladie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, comparés au confinement microbien chez les patients atteints de tuberculose

Résumé

Le TNF est une cytokine régulatrice critique qui induit à la fois des réponses protectrices et inflammatoires à l’infection par M. tuberculosis. Par conséquent, l’interférence avec l’activité du TNF est une arme à double tranchant: bien que les taux faibles de TNF bioactif soient bénéfiques chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, ils peuvent Les profils d’innocuité et d’efficacité différentiels de l’infliximab et de l’étanercept ont montré aux chercheurs que le développement futur de médicaments ciblés par le TNF devra se concentrer sur les médicaments anti-TNF. Différents aspects de la biologie du TNF dans différentes maladies Pour affiner le mode d’action des agents biologiques pendant le traitement anti-inflammatoire, les seuils de bioactivité du TNF in situ, la cinétique différentielle de liaison au récepteur et l’induction possible de la mort cellulaire cible devront être étudié plus en détail

Remerciements

Je remercie I Borchael Centre de recherche Borstel, Leibniz Centre de médecine et de biosciences, Borstel, Allemagne, pour la conception des chiffres L’édition du manuscrit a été assistée par Complete Healthcare CommunicationsFinancial soutien Deutsche Forschungsgemeinschaft subventions SFB-C, SFB-C, SFB-C, et GRK-A; L’Université de Lübeck [Lübeck, Allemagne], projet CPotential conflits d’intérêts SE a présenté des données de sa propre recherche financée par l’État sur le rôle du TNF et de la lymphotoxine dans les infections granulomateuses induites expérimentalement à plusieurs symposiums internationaux parrainés par Amgen Subssequent à la soumission de ce manuscrit, SE est devenu le récipiendaire d’une subvention d’enquêteur sur le mode d’action d’Amgen