"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Des tests de résistance devraient-ils être effectués pour les patients infectés par le VIH et naïfs au traitement? Une analyse coût-efficacité

Méthodes Nous avons utilisé un modèle de transition de l’état du VIH pour projeter l’espérance de vie, les coûts et le rapport coût-efficacité dans une cohorte hypothétique de patients antirétroviraux avec une infection chronique au VIH. Nous avons utilisé une prévalence de base de la résistance aux médicaments de% RésultatsUne stratégie de test de génotype-résistance au diagnostic initial de l’infection par le VIH a augmenté l’espérance de vie corrigée par la qualité par mois, avec un rapport coût-efficacité incrémental de $, Le rapport coût-efficacité des tests de résistance est resté inférieur à $, par année de vie pondérée par la qualité, sauf si la prévalence de la résistance était de ⩽%, un niveau inférieur à Dans la plupart des régions des États-Unis et d’Europe, les analyses de sensibilité ont montré que le rapport coût-efficacité restait favorable en raison des grandes variations des hypothèses de Les tests de résistance au génotype de patients chroniquement infectés par le VIH, antirétroviraux et naïfs sont susceptibles d’améliorer les résultats cliniques et sont rentables, comparés à d’autres formes de VIH. soins aux États-Unis Les tests de résistance au moment du diagnostic devraient être la norme de soins

La résistance aux agents antirétroviraux chez les personnes infectées par le VIH et les antirétroviraux, ou «résistance primaire», résulte de la transmission du VIH à des personnes déjà infectées par des souches antirétrovirales Parmi les conséquences cliniquement importantes de la résistance primaire Une étude de surveillance récente de la résistance primaire a révélé une prévalence globale de% aux États-Unis Les tests de résistance génotypique peuvent aider à identifier de nouvelles méthodes plus efficaces. Les analyses précédentes ont également montré que les tests de génotype-résistance avant l’instauration d’un nouveau traitement antirétroviral chez les patients pour lesquels la thérapie échoue semblent être les suivants: rapport coût-efficacité L’utilisation de tests de résistance pour guider le choix d’un premier régime de traitement est plus c Aucune étude clinique contrôlée n’a évalué les avantages des tests de résistance chez les patients naïfs de traitement et les données sur les résultats thérapeutiques chez les patients présentant une résistance primaire sont limitées [,,] Les cliniciens peuvent également hésiter à prescrire des tests de résistance aux patients naïfs de Toutefois, étant donné les récentes découvertes montrant la persistance à long terme des mutations de résistance transmises [, -], la détection de mutations de résistance préexistantes chez les patients non traités peut aider Les lignes directrices les plus récentes de l’International AIDS Society-USA recommandent que les tests de résistance soient effectués avant le début du traitement chez les patients infectés au cours des années précédentes – et éventuellement plus longtemps si la prévalence de la résistance de base dépasse% Notre objectif était d’estimer les avantages cliniques, les coûts et le rapport coût-efficacité de l’utilisation des tests de résistance génotypique pour guider le choix du traitement antirétroviral initial chez les patients présentant une infection chronique par le VIH nouvellement diagnostiquée

Méthodes

Sur la base des données disponibles provenant d’essais cliniques, d’études de cohorte observationnelles, d’études de surveillance de la résistance primaire et d’enquêtes nationales sur les coûts, nous avons utilisé un modèle de maladie VIH précédemment publié pour projeter les résultats cliniques et financiers à long terme. cohorte de patients infectés par le VIH et antirétroviraux qui subissent un test de résistance préthérapeutique La population cible était constituée de patients chroniquement infectés par le VIH avec des caractéristiques âge, sexe, nombre de cellules CD et taux d’ARN du VIH similaires à ceux de la population générale. Tableau d’étude du groupe d’essai

Nous avons examiné l’impact de divers paramètres clés du modèle, comme décrit ci-dessous. Le modèle du rapport coût-efficacité de la prévention des complications du SIDA est un modèle de simulation précédemment publié de la progression et des résultats de la maladie VIH dans une population de Les détails concernant la structure du modèle et la dérivation des paramètres de l’histoire naturelle de l’étude Multicenter AIDS Cohort sont disponibles dans les publications précédentes Brièvement, dans ce modèle, la progression clinique de chaque patient simulé est suivie sur une base mensuelle. Au cours d’un mois donné, le patient réside dans des états de santé: infection chronique, événement clinique aigu ou décès Nous avons utilisé l’analyse de densité d’incidence pour calculer les risques mensuels de progression du VIH, y compris les taux de diminution du nombre de cellules CD. des infections opportunistes aiguës, et les taux de décès dus à la maladie VIH et d’autres causes [,,] I Chez les patients non traités et chez les patients pour lesquels la thérapie antirétrovirale échoue, le taux d’ARN VIH détermine le taux de diminution du nombre de cellules CD, qui détermine la probabilité que le patient connaisse des infections opportunistes aiguës. montrant que la thérapie antirétrovirale a un effet protecteur indépendant du nombre de cellules CD, nous avons diminué le risque spécifique d’infections opportunistes et de décès chez les patients non traités avec le même nombre de cellules CD sur la base des données des essais cliniques, Chez les patients sous traitement antirétroviral, la probabilité de suppression virale et d’augmentation concomitante du nombre de cellules CD est spécifique au régime. Dans cette analyse, le nombre de cellules CD ou le développement d’une infection opportuniste sont utilisés pour déterminer si un patient doit commencer une prophylaxie opportuniste. traitement antirétroviral Le nombre de cellules CD et le taux d’ARN du VIH sont utilisés pour déterminer Le modèle simule et enregistre les antécédents individuels des patients concernant le temps passé dans chaque état de santé, la durée du traitement, la durée de survie et la durée de survie ajustée en fonction de la qualité après la saisie du modèle. chacune des stratégies pas de tests de résistance primaire et de résistance primaire pour obtenir des estimations stables des résultats moyens à long terme Le modèle a été programmé en C et compilé en Visual C Microsoft Des détails supplémentaires sur la structure, les données et les hypothèses sont disponibles dans plusieurs publications annexes [,,,] Prévalence de la résistance primaire et efficacité de la thérapie antirétrovirale Dans le scénario de référence, la prévalence globale de la résistance antirétrovirale chez les patients naïfs de traitement était de% Cette estimation incluait%,% et% de résistance à la transcriptase inverse. inhibiteurs NRTI, non-nucléoside inverse-transcriptase inh En raison d’un manque de données sur les résultats du traitement de la résistance à plusieurs classes et de la difficulté à modéliser les stratégies antirétrovirales chez ces patients, nous avons concentré l’analyse sur les patients présentant des profils de résistance à une seule classe. Nous avons supposé que la résistance aux INTI serait généralement une composante de la multirésistance aux médicaments. Nous avons donc soustrait les taux de prévalence de la résistance aux INNTI et aux IP du taux de prévalence de la résistance totale pour produire le taux de résistance aux INTI. En raison des changements dans les taux de résistance parmi les classes de médicaments, nous avons modifié ces hypothèses de base dans les analyses de sensibilité. Sur la base de la littérature publiée, nous avons estimé le taux de suppression virologique probable de la première à la cinquième ligne séquentielle. résistants qui débutaient à base d’éfavirenz ou de lopinavir / ritonavir Comme les données sur l’efficacité du traitement avec la résistance primaire sont limitées, nous avons estimé les résultats en utilisant des études de patients expérimentés, puis en variant les résultats dans les analyses de sensibilité. Lorsque les résultats n’étaient pas rapportés aux semaines, nous avons extrapolé les données ailleurs Pour tenir compte de l’hétérogénéité du traitement initial, nous avons estimé que% de la population non testée recevait un traitement à base d’éfavirenz, tandis que les autres% recevaient un traitement à base de lopinavir / ritonavir Pour la population testée, Le choix du traitement initial était fondé sur les résultats du test de génotype L’efficacité du traitement de première intention variait d’un pourcentage élevé de suppression virale en semaines chez les patients sans résistance aux IP ou aux INTI qui recevaient un traitement initial à base de lopinavir / ritonavir à% de suppression virale à des semaines chez les patients avec une résistance initiale aux INNTI commençant par un traitement initial à base d’éfavirenz

Diapositives de base pour l’efficacité antirétrovirale chez les patients naïfs de traitement qui ont subi ou non un test génotypiqueTable View largeTélécharger Diapositives de base pour l’efficacité antirétrovirale chez les patients naïfs de traitement qui ont subi ou non un test génotypiqueNous avons supposé que les patients sans résistance pouvaient recevoir des lignes séquentielles de traitement: ligne de traitement à base d’INNTI, lignes de traitement à base d’IP avec résistance minimale aux IP après le premier échec thérapeutique , ligne de traitement à base d’enfuvirtide et schéma de récupération final sans enfuvirtide En général, les régimes ultérieurs ont des efficacités inférieures Les patients testés avec une résistance initiale aux IP n’étaient admissibles qu’à la ligne de traitement à base d’IP, et les patients testés avec une résistance initiale aux INNTI n’étaient pas éligibles au traitement par INNTI. Les patients non testés avec une résistance initiale aux INNTI ou IP ne recevraient qu’une efficacité limitée. régime initial dans la classe de médicaments correspondante; Coûts et données sur la qualité de vie Les coûts directs du traitement pour les soins médicaux courants et pour les maladies aiguës ont été estimés à partir des données de facturation de l’enquête sur l’utilisation des services et coûts liés au SIDA. Nous avons supposé que le coût d’un test de résistance génotypique était de $ sur la base du coût national. des données du bureau de paiement du Brigham and Women’s Hospital Boston, MA Les coûts des médicaments étaient basés sur les prix de gros moyens énumérés dans le Red Book Drug Topics Les données sur la qualité de vie liée à la santé , et les poids d’utilité du SF-D ont été appliqués

Résultats

Principaux résultats

En l’absence de tests de résistance primaire, les patients avaient une espérance de vie moyenne ajustée en fonction de la qualité des mois et un coût total de vie actualisé de $. Avec des tests de résistance au moment du diagnostic initial, l’espérance de vie moyenne ajustée Avec cette augmentation de la survie et de l’augmentation des coûts en fonction du QALM en mois de vie ajusté en fonction de la qualité, le rapport coût-efficacité additionnel associé aux tests de résistance primaire était de $ par QALY gagnée par rapport à aucun test retrait. Les patients infectés par des souches résistantes aux INNTI et aux INNTI ont le plus bénéficié des tests de résistance, avec un gain moyen et des QALMs, par rapport à ceux qui n’ont subi aucun test. infecté par le virus résistant à l’IP a gagné seulement QALMs avec des tests Cette différence reflète l’hypothèse que les patients avec bas l’infection à l’insuline résistante à l’insuline éline ne pouvait être utilisée que pour des lignées thérapeutiques; en outre, le traitement à base d’IP stimulé conserve son activité contre de nombreux virus résistants aux IP, de sorte que la différence entre les sujets testés et non testés est relativement faible

Table View largeDownload espérance de vie ajustée selon la qualité chez les patients naïfs de antirétroviraux, par catégorie de pharmacorésistanceTable View largeTableau de téléchargement Espérance de vie ajustée selon la qualité chez les patients naïfs de antirétroviraux, par catégorie de pharmacorésistance

Analyses de sensibilité

Prévalence de la résistanceAvec le rapport NRTI, NNRTI et résistance à l’IP maintenu constant, la prévalence globale de la résistance variait de% à%, les avantages cliniques des tests de résistance primaire allaient de QALM, par rapport à aucun tableau de test. les ratios coût-efficacité associés aux tests de résistance variaient de $, par QALY gagnée, lorsque la prévalence globale de la résistance primaire était de%, à $, par QALY gagnée, lorsque la prévalence globale de la résistance primaire était de% au coût de $ par test, le rapport coût-efficacité pour les tests est resté inférieur à $, par QALY gagné jusqu’à ce que la prévalence de la résistance diminue jusqu’à%. La variation de la proportion de patients infectés par NRTI, NNRTI et PI résistants dans des plages cliniquement plausibles a un effet minime sur les coûts rapport efficacité-efficacité L’utilisation des proportions de résistance aux classes de médicaments trouvées dans une étude européenne sur plusieurs sites a conduit à un rapport coût-efficacité de base légèrement supérieur QALY gagné

Diapositive de la prévalence de la résistance primaire et coût du test sur la rentabilité des tests de génotypeTable View largeTélécharger la diapositive Impact de la prévalence de la résistance primaire et des coûts de test sur le rapport coût / efficacité des tests de génotype Coût des tests de résistance favorable à travers de larges gammes dans une analyse de sensibilité à la fois dans laquelle la prévalence de la résistance et le coût du test variaient à une prévalence de résistance de%, le niveau auquel les tests sont recommandés dans les directives International AIDS Society-USA Le rapport coût-efficacité pour les tests de résistance variait de, à, par QALY gagné. Au taux de prévalence de base de%, le rapport coût-efficacité pour les tests ne dépassait pas, par QALY gagnée jusqu’au coût par test Dépassement des tests de résistance dans l’amélioration de la suppression virologiqueLes tests de résistance primaire peuvent sous-estimer la prévalence réelle de la résistance sous-jacente due aux populations minoritaires de virus résistants qui ne sont pas identifiées par des tests Si la sensibilité des tests de résistance est réduite, le test sera moins efficace pour améliorer les résultats chez les patients soumis à des tests. Par conséquent, nous avons modifié le bénéfice additionnel des tests de résistance sur l’atteinte de la suppression virologique de% à% du bénéfice estimé. Sur cette plage de performance, le rapport coût-efficacité pour les tests de résistance variait de, à, par QALY gagné Le rapport coût-efficacité n’a pas dépassé, par QALY gagné jusqu’à ce que l’efficacité des tests de résistance diminue à% du bénéfice attendu initialStratégie antirétrovirale initialeL’analyse de base suppose que% des les patients ont commencé à recevoir un régime à base d’éfavirenz et% ont commencé à recevoir Régime à base de lopinavir / ritonavir Lorsque nous avons modifié la proportion de patients débutant un traitement à base d’éfavirenz de% à%, le rapport coût / efficacité initial associé au test de résistance a été minime, allant de: QALY gagnée lorsque tous les patients ont commencé à recevoir un régime à base d’éfavirenz, par QALY acquise lorsque tous les patients ont commencé à recevoir un régime à base de lopinavir / ritonavirAutres paramètresLes résultats de l’analyse étaient relativement insensibles aux variations cliniquement plausibles de nombreux paramètres du modèle, y compris l’utilisation d’un régime à base d’IP plutôt que pour tous les patients, l’utilisation de l’enfuvirtide comme quatrième et cinquième traitement, et l’efficacité de la thérapie à base d’INNTI chez les patients atteints de résistance primaire ou acquise aux INTI. par QALY gagné dans toutes ces analyses de sensibilité

Discussion

La prévalence initiale de la résistance de & gt;%, le test de résistance au moment du diagnostic du VIH – et donc avant le début du traitement antirétroviral – est une stratégie rentable qui peut mener à la sélection d’un traitement antirétroviral initial plus efficace pour les patients qui ont un virus pharmacorésistant Les gains relativement modestes dans les QALM moyennes d’espérance de vie ajustées sur la qualité à une prévalence de résistance de% reflètent le fait que, pour la grande majorité des patients sans résistance primaire, les tests ne procurent aucun bénéfice; En outre, le coût relativement faible du test unique rend le test de résistance primaire extrêmement rentable, compte tenu du coût global élevé du traitement de l’infection par le VIH au cours de la vie d’un patient. coût de $, ce test représente <% du coût annuel du traitement antirétroviral et <% du total des coûts de soins à vie encourus par les patients infectés par le VIH Nous avons constaté que la prévalence de la résistance augmente Dans une population où le pourcentage de patients a une résistance de base, le rapport coût-efficacité est resté inférieur à $ par QALY gagnée, même si le coût du test de génotype a plus que triplé. Dans l'analyse de cas de référence, prévalence de résistance primaire %, les tests de résistance pour les personnes ayant de nouveaux diagnostics ont un rapport coût-efficacité de $, par QALY gagné Ce résultat est dans la gamme d'autres HI généralement acceptés V interventions, y compris les tests de résistance après échec du traitement $, par AVAQ gagnée , traitement antirétroviral combiné $, par QALY gagné , et prophylaxie pour l'infection complexe Mycobacterium avium $, par QALY acquise Nous avons utilisé des données publiées concernant la prévalence de La résistance primaire et la distribution de la résistance parmi les classes de médicaments Fait important, une mise à jour récente de cette étude a cité une prévalence de résistance aux médicaments de%, avec des taux de résistance aux INNTI maintenant à% Les données d'entrée informant les hypothèses du modèle sur l'efficacité virologique du traitement antirétroviral proviennent de sources hétérogènes, incluant des études de cohorte et d'intervention, qui n'étaient pas spécifiquement conçues pour examiner les résultats. liés au test de résistance primaire En outre, nous n'avons pas considéré le rôle de rési Cependant, comme les options de traitement sont déjà limitées pour ces patients, les inclure dans l'analyse accentuerait vraisemblablement les avantages des tests de résistance primaire et les rendrait encore plus rentables. Néanmoins, ces personnes représentent un petit sous-ensemble de tous les patients. les patients infectés par un virus pharmacorésistant , et leur inclusion dans l'étude auraient probablement un faible impact sur la rentabilité globale. Étant donné que les données sur l'efficacité de la thérapie antirétrovirale ne comprennent pas plus que des années de suivi, nous avons prudemment Modélisation d'une limite annuelle d'efficacité pour chaque traitement antirétroviral qu'un patient peut recevoir Avec les progrès continus de la durée d'un traitement efficace, les bénéfices des tests de résistance primaire augmenteraient probablement si le test conduisait au choix approprié d'un régime initial durable. nous n'avons pas examiné spécifiquement le développement de nouvelles classes de médicaments, par exemple les inhibiteurs de l'intégrase et les antagonistes du RCC, qui h peut élargir les choix disponibles pour la thérapie antirétrovirale initiale et peut être également efficace chez les patients infectés par le virus et sans résistance primaire aux classes de médicaments actuellement disponibles. Cependant, les directives de traitement actuelles recommandent un traitement initial avec INTI et un INNTI ou un IP; ils devraient le faire dans un futur proche Les tests de résistance au moment du diagnostic de l'infection par le VIH ne devraient pas être limités uniquement aux cas d'infection récemment contractée, car les données des États-Unis et d'Europe ne montrent pas De plus, il est rarement possible d'évaluer avec précision le moment de l'infection par le VIH chez un patient ayant reçu un nouveau diagnostic Les implications de cette analyse vont au-delà récentes lignes directrices de la International AIDS Society-USA recommandant que les tests de résistance primaire soient considérés si les En général, les cliniciens ne peuvent généralement pas estimer la prévalence de la pharmacorésistance dans leurs communautés. Sur la base des données disponibles, et en tenant compte des avantages cliniques et des coûts, un test de résistance génotypique doit être réalisé pour tous les patients. avec l'infection au VIH nouvellement diagnostiquée aux États-Unis, avec les résultats utilisés pour guider le choix du régime antirétroviral lorsque le traitement est indiqué

Remerciements

Nous remercions nos collègues de l’équipe du projet sur le rapport coût-efficacité de la prévention des complications du SIDA, y compris April Kimmel, Tammy M Muccio, David Paltiel, Bruce Schackman, George Seage III et Hong Zhang, pour leurs contributions utiles. Institut national des allergies et des maladies infectieuses KAI, KAI, KAI, R-AI, et P-AI et l’accord de coopération des Centres de contrôle et de prévention des maladies U / CCU au rapport coût-efficacité de la prévention des complications du SIDAPotential Conflits d’intérêt Tous les auteurs: aucun conflit