"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Dépistage de l’antigène cryptococcique chez les patients débutant un traitement antirétroviral en Afrique du Sud: une étude de cohorte prospective

Contexte Les données rétrospectives suggèrent que l’antigène cryptococcique CrAg dépistage chez les patients avec un stade avancé du VIH virus de l’immunodéficience humaine VIH antirétroviral traitement antirétroviral ART peut réduire les maladies cryptococciques et les décès Les données prospectives sont limitéesMéthodes CrAg a été mesurée en utilisant des tests d’écoulement latéral LFA et agglutination au latex Patients naïfs d’antirétroviraux avec numération CD ≤ cellules / μL au Cap, Afrique du Sud Les patients positifs pour CrAg se sont vu proposer une ponction lombaire LP et traités avec des antifongiques. Les patients ont été sous traitement antirétroviral entre et semaines et suivis pendant l’annéeRésultats Les patients étaient positifs pour Crag dans le sérum et le plasma avec les LFA. Ceux-ci comprenaient également des échantillons de LFA dans les urines% du total du dépistage et du sérum LA% du total des cas de LFA positif au LP, le liquide céphalorachidien LCR CrAg LFA était positif a été associé à des titres plasmatiques / sérum LFA plus élevés chez les sérovars. Parmi les patients positifs en CrAg, la mortalité était de ks et% aux mois Seul un patient CrAg-positif, qui manquait de soins, est décédé d’une méningite cryptococcique CM La mortalité chez les patients CrAg-négatifs était de% par an Seuls les cas possibles de CM ont été identifiés chez les patients CrAg-négatifsConclusions CrAg dépistage des individus initiant un TARV et préemptif Le traitement par fluconazole des patients positifs pour CrAg a entraîné une nette diminution du nombre de cas de CM par rapport aux cohortes non dépistées. Des études sont nécessaires pour affiner la prise en charge des patients CrAg-positifs présentant une mortalité élevée qui ne semble pas entièrement attribuable à la cryptococcose

Le VIH, la méningite cryptococcique, l’antigène cryptococcique, la thérapie antirétrovirale, le dépistageVoir le commentaire éditorial de Jackson et Horst sur les pages -Cryptococcal méningite CM est une cause majeure de décès chez les patients VIH-infectés par le VIH dans une grande partie du monde en développement [- Dans beaucoup de contextes à faibles ressources, les patients avec immunosuppression avancée continuent à présenter des traitements antirétroviraux tardifs à la thérapie antirétrovirale, et beaucoup meurent de maladies liées au VIH dans les semaines précédant et suivant les mois suivant le début de l’ART. est également un lourd fardeau pour les établissements de santé Le traitement CM reste inadéquat, avec une mortalité aiguë allant de% à plus de% avec les traitements antifongiques actuels Beaucoup de ces cas de CM peuvent être évitables. antigène CrAg pour détecter la maladie subclinique chez les patients se présentant aux programmes de TAR peut identifier les patients qui sont à RIS k de CM en développement Une fois identifiés, ces patients pourraient ensuite recevoir un traitement préventif avec du fluconazole à forte dose pour les empêcher de développer une maladie grave Cette stratégie est susceptible d’être rentable et a été approuvée dans le monde. Cependant, malgré un déploiement programmatique précoce, les données prospectives sur la mise en œuvre et l’efficacité du dépistage sont limitées, tout comme les données pour guider la meilleure façon de gérer les patients qui testent un antigène positif. étude du dépistage de CrAg dans le plasma, le sérum et l’urine de patients atteints d’une infection par le VIH à un stade avancé qui se sont inscrits à un traitement antirétroviral dans des cliniques du Cap, en Afrique du Sud

Méthodes

Participants et procédures

Patients consécutifs, séropositifs pour le TAR, sans antécédents de maladie cryptococcique, âgés de> années, et avec un nombre de cellules CD ≤ cellules / μL se présentant aux cliniques ART au Cap entre Mai et Avril ont été approchés pour l’inscription. Les patients consentants ont été criblés pour CrAg avec le test d’écoulement latéral LFA; IMMY, Norman, Oklahoma en utilisant des échantillons de sérum, de plasma et d’urine Les patients inclus avaient également une LFA sur sang total A la fin du recrutement, nous avons déterminé les titres de CrAg sur des échantillons de sérum, plasma et urine stockés chez des patients testés positifs pour CrAg en utilisant le kit CrAg LFA-IMMY, selon les instructions du fabricant, le sérum a également été testé en utilisant le test d’agglutination au latex LA; Système CALAS, Meridian Biosciences, Cincinnati, OhioAu début de l’étude, le LFA n’a pas été approuvé ni conforme Europeenne marqué ni approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis, et les premiers patients ont été traités sur la base du résultat du LA; le test a également été utilisé pour démontrer que le dépistage identifie les personnes à risque, et non à risque, de la maladie cryptococcique clinique Pendant cette période, les patients LA-négatifs mais LFA-positifs n’ont reçu aucun traitement antifongique. un nombre significatif de patients étaient positifs par LFA mais pas par LA, un amendement de protocole a été fait pour permettre un traitement antifongique aux patients qui ont été testés positifs par l’un ou l’autre des tests positifs pour CrAg ont été interrogés et examinés pour les symptômes et signes de méningite. ont subi une ponction lombaire LP pour exclure les CM infracliniques précoces avec des signes d’atteinte méningée sur la base d’un liquide céphalorachidien positif. Les CSF CrAg-LFA ont été admis pour l’amphotéricine intraveineuse suivie de fluconazole, selon les recommandations locales Ceux avec Crg négatif pour le LCR ou le LP en baisse a commencé sur le fluconazole oral: mg par jour pendant des semaines, mg par jour pendant des semaines, et mg tous les jours par la suite Tous les patien Les patients sous rifampicine ont vu leur dose de fluconazole augmentée de% Les patients qui ont passé le test CrAg positif ont été suivis toutes les semaines pendant des semaines et tous les mois par la suite pendant la première année de traitement. Le dépistage a été effectué par le personnel de la clinique et des données prospectives ont été collectées tous les mois pendant la première année du TAR. Un suivi téléphonique et des visites à domicile ont été effectuées pour les visites manquées. base de données, le registre des décès du ministère de l’Intérieur et les systèmes de bases de données électroniques du gouvernement provincial. Les patients négatifs au CrAg ont été recoupés avec la base de données nationale de l’Institut national pour les maladies transmissibles GERMS South Africa http: // wwwnicdacza / page = germs-sa & amp ; id = détecter les cas de MC diagnostiqués en dehors de la province du Western Cape Les comités d’éthique de la recherche de l’Univ L’Université du Cap et l’Université St George de Londres ont approuvé l’étude Tous les participants ont donné leur consentement éclairé

Résultats

Le critère principal de jugement clinique était l’incidence de MC au cours de la première année de TAR chez tous les patients sélectionnés. Les critères secondaires étaient le délai de TAR chez les patients CrAg-positifs et CrAg-négatifs, la proportion de patients CrAg-positifs atteints de syndrome inflammatoire reconstitutif cryptococcique. et mortalité toutes causes confondues La principale mesure des résultats de laboratoire était la prévalence de l’antigénémie cryptococcique. Les résultats secondaires étaient la concordance du test de sérum LA CrAg; le sérum, le plasma, le sang total et les tests de détection des antigènes LFA; et la relation entre le titre de l’antigène et les résultats du LCR

Analyses statistiques

Les variables ont été comparées à l’aide des tests de Pearson χ, de Fisher exact et de Wilcoxon, selon le cas. La survie à un an a été comparée à l’aide des modèles de régression des hasards proportionnels de Cox, en tenant compte de l’âge, du sexe et du nombre de cellules CD, et courbes de survie de Kaplan-Meier

RÉSULTATS

Un total de patients ont été examinés, dont les critères d’admissibilité ont été respectés et

Figure Vue grandDownload slideFlow des patients de l’inclusion de l’étude à la décharge Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; CM, méningite cryptococcique; CrAg, antigène cryptococcique; LCR, liquide céphalo-rachidien; LA, essai d’agglutination au latex; LFA, dosage par écoulement latéral; LP, ponction lombaire; LTFU, perdu de vueFigure View largeDownload slideFlow des patients de l’inclusion de l’étude à la décharge Abréviations: ART, thérapie antirétrovirale; CM, méningite cryptococcique; CrAg, antigène cryptococcique; LCR, liquide céphalo-rachidien; LA, essai d’agglutination au latex; LFA, dosage par écoulement latéral; LP, ponction lombaire; LTFU, perdu à suivre

Prévalence de l’antigène cryptococcique

Vingt-huit des patients% criblés étaient positifs pour CrAg en utilisant le LFA dans le plasma et le sérum, et ces résultats étaient% concordants Sept de ces patients% de ceux testés étaient également positifs par LA; tous les patients avec un LA positif dans le sérum ont eu une LFA positive Aucune différence clinique ou biologique de base significative n’a été identifiée entre les patients CrAg-positifs et les patients CrAg-négatifs Tableau

Tableau Baseline Patient Caractéristiques Variable Tous Patients n = CrAg Négatif n = CrAg Positif n = P Valeur Mâle%%%% Âge, y médiane [IQR] – – – Nombre de CD, cellules / mm médiane [IQR] – – – Hémoglobine, g / L médiane [IQR] – – – Nombre de globules blancs, cellules × / mm médiane [- IQR] – – – Créatinine, μmol / L médiane [IQR] – – – Alanine transaminase, IU / L médiane [IQR] – – – Variable Tous les patients n = CrAg Négatif n = CrAg Positif n = P Valeur Mâle%%%% Âge, y médiane [IQR] – – – Nombre de CD, cellules / mm médiane [IQR] – – – Hémoglobine, médiane g / L [ IQR] – – – Nombre de globules blancs, cellules × / mm médiane [IQR] – – – Créatinine, μmol / L médiane [IQR] – – – Alanine transaminase, IU / L médiane [IQR] – – – Abréviations: CrAg, antigène cryptococcique; IQR, gamme interquartileView Large

Antigénémie cryptococcique dans l’urine et le sang total

Cinquante-sept pour cent des patients avec un sérum / plasma positif avaient une LFA urinaire positive. Un autre sérum / plasma LFA négatif a également été testé positif avec l’urine LFA. Ces tests ont été considérés comme faux positifs lors de tests répétés sur les mêmes échantillons d’urine après congélation à – ° C, des échantillons d’urine faussement positifs étaient négatifs pour le LFA, laissant des résultats non résolus dans les échantillons de LFA dans les urines faussement positifs du sang total des patients, y compris avec un CrAg sérique / plasmatique positif, une concordance démontrée entre les résultats LFA du sang total et sérum / plasma

Titres d’antigène cryptococcique

Des dilutions en série ont été réalisées pour déterminer les titres de CrAg dans le sérum, le plasma et l’urine chez les patients positifs pour le CrAg. Figure supplémentaire Il y avait un accord entre les titres sériques et plasmatiques titre Un test sérum LA positif était associé à des titres de LFA plus élevés dans les échantillons de plasma / sérum et d’urine. En moyenne, les titres étaient des dilutions plus faibles dans l’urine que dans les échantillons de plasma ou de sérum correspondants

Proportion de patients CrAg-positifs par LFA dans le sang avec évidence de l’implication de Meningeal

Dix patients avec un test positif sérum / plasma LFA ont consenti à LP Quarante pour cent étaient positifs pour le LCR CrAg LFA Tableau Avoir un CrAg positif pour le LCR a été associé à des titres LFA sériques / plasmatiques plus élevés. un titre inférieur à: dans le sérum / plasma Tous les cas positifs pour le LCR CrG étaient également positifs pour les LFA dans l’urine, avec des titres supérieurs à: Trois patients avec un CrCg positif pour le LCR étaient positifs pour le LA dans le sérum. Les patients ayant un CrG positif pour le liquide céphalo-rachidien présentaient généralement d’autres signes d’atteinte méningée dans le liquide céphalo-rachidien, par exemple, des résultats positifs à l’encre ou à la culture de l’Inde ou une élévation de la protéine CSF.

Tableau comparatif des patients positifs pour le CrAg de l’antigène cryptococcique sérique avec un liquide céphalorachidien positif CrAg du LCR, CrAg négatif pour le LCR ou ceux qui ont subi un symptôme de ponction lombaire Croissance du LCR n = CSF CrAg- n = Pas de ponction lombaire n = Céphalée / / / Fièvre / / / Confusion / / / test de Crag test sérique d’agglutination au latex positif / / / test d’écoulement latéral de l’urine positive / / / paramètres du LCR titrage CSF CrAg n = soignée,, & gt; NA NA Inde encre positive / / NA Culture CSF positive / a / NA Protéine CSF, g / L n élevé [médiane] / / NA Nb de glucose dans le LCR n% de sérum [médiane] / / NA Nb de globules blancs dans le LCR, cellules / mm – – NA Culture de sang Positif pour Cryptococcus neoformans / / / Mortalité wk / / / mois / / / y / / / Symptôme CSF CrAg n = CSF CrAg- n = Non Ponction lombaire n = Maux de tête / / / Fièvre / / / Confusion / / / Test CrAg Sérum d’agglutination au latex positif / / / Test d’écoulement latéral d’urine positif / / / Paramètres du LCR Titres CSF CrAg n = Propre,, & gt; NA NA Inde encre positive / / NA Culture CSF positive / a / NA Protéine CSF, g / L n élevé [médiane] / / NA Nb de glucose dans le LCR n% de sérum [médiane] / / NA Nb de globules blancs dans le LCR, cellules / mm – – NA Culture de sang Positif pour Cryptococcus neoformans / / / Mortalité wk / / / mois / / / y / / / Abréviations: CrAg, antigène cryptococcique; LCR, liquide céphalo-rachidien; NA, non applicable Un patient n’a pas eu de CSF cultivé à cause d’une erreur de laboratoire, donc / plutôt que / View Large

Traitement des Patients Crag-Positifs et des Résultats

Les patients diagnostiqués avec CM sur la base d’un CrG positif pour le LCR ont été traités avec de l’amphotéricine B pendant une médiane de jours, suivis par le fluconazole. Ces patients sont morts dans les premières semaines et sont décédés des mois plus tard Deux patients sont décédés avant le TAR. pour les autres patients était jours et jours Aucun de ces décès était directement attribuable à CM, bien que CM-IRIS ne puisse pas être exclu dans le cas voir le tableau supplémentaire des patients séropositifs pour le sérum / plasma restant, ont été identifiés comme LFA positif / LA négatifs avant l’approbation du LFA et n’ont donc pas été traités avec le fluconazole. Six de ces patients ont commencé le TAR en médiane, à des semaines; intervalle interquartile [IQR], – Tous étaient vivants à la fin de l’année et aucun n’a développé CM Le reste du patient LFA CrAg-positif-LA CrAg négatif a échoué à tous les suivis et est décédé de CM mois plus tard, n’ayant jamais initié ART 17 patients traités sur la base ont été traités avec du fluconazole Chez ces patients, le traitement antirétroviral a débuté à une médiane de plusieurs semaines. – Deux de ces patients étaient décédés au bout de Les résultats ont été vérifiés pour tous les patients positifs pour CrAg. La mortalité était de% / semaines et% / mois Autres que les patients ayant une antigène prouvée du LCR au départ, aucun CrAg positif patients qui ont été prescrits fluconazole et ART ont continué à développer CM Aucun patient avec antigénémie prouvée de LCR à l’état de base développé IRIS cryptococcique, à l’exception possible de cas voir le tableau supplémentaire

Traitement des patients négatifs CrAg et résultats

Les patients CrAg-positifs avaient un risque significativement plus élevé de décès que les patients CrAg-négatifs au cours de la première année sur le risque relatif aux antirétroviraux [HR] en cas de décès =; % intervalle de confiance [CI], -; P =; Figure Parmi les patients qui étaient négatifs pour CrAg sur les tests sériques / plasmatiques du LFA, la mortalité était de% n = à semaines et% n = à l’année Huit patients ont été perdus de vue et le reste était vivant cette année après ajustement pour l’âge, le sexe et le compte de CD ajusté HR =; % CI, -; P = Les causes présumées de décès chez les patients CrAg-négatifs sont indiquées dans le tableau; % des décès étaient de cause inconnue Aucun de ces cas inconnus n’a été suspecté de maladie cryptococcique

Mortalité toutes causes confondues de l’antigène cryptococcique CrAg-positif et CrAg-négatif Patient Cause de CrAg Deatha CrAg négatif Positif Total Tuberculose pulmonaire / tuberculose indéfini Tuberculose extra-pulmonaire Tuberculose IRIS Sepsie, toutes causes Insuffisance rénale Rougeole Cancer du côlon, métastatique Cytomégalovirus encéphalite / hépatite Toxoplasmose Varicelle Zona Méningite à virus Méningite cryptococcique Inconnue Total Cause de Deatha CrAg Négatif CrAg Positif Total Tuberculose pulmonaire / tuberculose indéfinie Tuberculose extra-pulmonaire Tuberculose IRIS Sepsie, toutes causes Insuffisance rénale Rougeole Cancer colique métastatique Cytomégalovirus encéphalite / hépatite Toxoplasmose Varicelle Zona Virus Méningite Cryptococcose méningée Abréviations totales inconnues: CrAg, antigène cryptococcique; IRIS, reconstitution immunitaire Syndrome inflammatoire La cause du décès a été vérifiée dans la mesure du possible à l’aide de bases de données électroniques, de données de certificats de décès et de la revue des notes d’hospitalisation des patients. View Large

Figure Vue largeDownload slideKaplan-Meyer courbes de survie montrant la survie au fil du temps chez les patients criblant cryptococcique antigène CrAg positif avec test de flux latéral n = comparé à ceux CrAg négatif n = Abréviation: LFA, analyse de flux latéralFigure Voir grandTélécharger slideKaplan-Meyer courbes de survie montrant la survie sur temps passé chez les patients testant un antigène cryptococcique CrAg positif avec un test de flux latéral n = comparé avec ceux testant CrAg négatif n = Abréviation: LFA, test de flux latéralUn cas défini et un cas possible de maladie cryptococcique ont été identifiés chez des patients ayant passé CrAg jours après le dépistage et a été viralement supprimé à la semaine avec une bonne récupération des cellules CD / μL au départ, cellules / μL à la semaine Le patient a développé une tuberculose disséminée confirmée à la semaine et a commencé un traitement antituberculeux Il a été admis à l’hôpital et un accident vasculaire cérébral CSF a été signalé comme protéine & gt ; g / L, glucose mmol / L, lymphocytes cellules / μL, CrAg positif, et encre de Chine et culture CSF négatif n’a pas été cultivé pour Mycobacterium tuberculosis, et aucun CrAg périphérique a été fait Amphotericin B suivi de fluconazole ont été ajoutés à la thérapie antituberculeuse, et le patient s’est bien rétabli rétrospectivement, il n’était pas clair s’il s’agissait d’une méningite cryptococcique ou tuberculeuse avec un CrAg faux positif. Un deuxième patient CrAg négatif a été admis à l’hôpital le jour de l’étude avec CrAg et Cryptococcus neoformans culture positive. CSF Ce patient avait une mauvaise adhérence aux copies de la charge virale ART / mL, aux cellules CD / μL et avait un suivi clinique par défaut.

DISCUSSION

ght est lié à seulement% de décès au cours de la première année de traitement antirétroviral tant chez les patients non adhérents au traitement antirétroviral comparé à un pourcentage de décès dans les cohortes historiques non évaluées [-,], la mortalité chez les patients positifs pour CrAg est resté significativement plus élevé que celui des patients CrAg-négatifs, même après ajustement pour le nombre de CD et malgré un traitement antifongique préventif Ceci est cohérent avec les données d’autres études de dépistage CrAg prospectives publiées récemment Une explication possible est que les patients CrAg-positifs de la maladie cryptococcique non diagnostiquée; Tous les patients ont été suivis de près par l’équipe d’étude et d’autres causes de décès ont été identifiées. Tableau supplémentaire Une autre explication est que les patients CrAg-positifs courent également un risque accru de mourir d’autres conditions liées au SIDA Antigène cryptococcique a des effets immunosuppresseurs significatifs , fournissant une explication possible pour ces observations Une autre est que la positivité de CrAg est un marqueur de l’immunité profondément altérée non reflété adéquatement par le nombre de CD seul Les différences de génétique hôte peuvent déterminer pourquoi certains patients, malgré une exposition présumée à Cryptococcus Ces différences peuvent également se traduire par une susceptibilité accrue aux infections opportunistes additionnelles et aux malignités liées au SIDA. Le LFA cryptococcique a donné des échantillons plus positifs que les AL, confirmant sa sensibilité significativement plus élevée . montré pour bien fonctionner sur l’ensemble des échantillons sanguins, ce qui signifie que le dépistage au point de service devrait être possible en utilisant des prélèvements sanguins au doigt Malheureusement, chez les patients asymptomatiques ou minimalement symptomatiques, la sensibilité des LFA en urine était faible par rapport au sérum / plasma. Cela confirme d’autres rapports récents qui ont montré une faible sensibilité des LFA urinaires lors du dépistage des patients débutant un TARV et des résultats faussement positifs Le LFA Les échantillons d’urine positifs doivent être confirmés en testant un autre type d’échantillon approuvé. La prévalence de l’antigénémie asymptomatique était plus faible que prévu avec les LFA sensibles et En comparaison, la prévalence de l’antigène était de% en utilisant le LA dans une cohorte avec un nombre de cellules CD ≤ cellules / μL et aucun p Des résultats similaires sont observés dans les données de dépistage actuelles de Gauteng qui ont détecté la prévalence de% CrAg en utilisant le LA – et% plus récemment en utilisant le LFA Raisons de cette réduction de la prévalence de CrAg dans le groupe de patients avec un nombre de cellules CD ≤ cellules / μL ne sont pas claires Le risque de réactivation ou de nouvelle infection par C neoformans est susceptible d’être lié à la durée de l’immunosuppression sévère; patients actuels avec un nombre de cellules CD & lt; Les cellules / μL en Afrique du Sud peuvent ne pas avoir atteint ce niveau d’immunosuppression aussi longtemps que les patients des années précédentes en raison de l’amélioration de la fourniture et de l’accès aux antirétroviraux Il sera important de voir si la prévalence des antigènes diminue dans d’autres centres et pays. Au fil du temps, le rapport coût-efficacité des interventions de dépistage CrAg est lié à la prévalence de CrAg dans la population dépistée La présence de méningite était présente chez% des patients dépistés positifs à CrAg, même en l’absence de symptômes marqués. Il est difficile d’offrir régulièrement des LPs à tous les patients qui criblent CrAg positif dans les programmes ART Africains. Parmi les patients CrAg-positifs qui ont refusé LP mais ont pris fluconazole, ont eu un titre de sérum ≥: et aucun développé CM, fournissant des preuves préliminaires que haut fluconazole plus Le traitement antirétroviral est suffisant pour prévenir le développement d’une CM clinique dans la majorité des cas. Les LP doivent-ils orienter ou non la prise en charge chez les patients asymptomatiques positifs à CrAg? La participation méningée dans cette étude était associée à des titres d’antigène plus élevés, ce qui soulève la possibilité que les ponctions lombaires et / ou un traitement antifongique plus agressif puissent cibler ceux qui ont des titres d’antigène plus élevés. Notre étude fournit de nouvelles données prospectives importantes pour informer CrAg Cependant, les stratégies optimales de mise en œuvre du dépistage doivent encore être définies. La mortalité très élevée chez les patients CrAg-positifs malgré un traitement antifongique suggère que le dépistage de CrAg peut être mieux mis en œuvre dans le cadre d’une approche opportuniste combinée. infection dépistage de l’IO et trousse d’intervention pour les patients de ce groupe à haut risque Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour mieux comprendre la mortalité élevée persistante et la meilleure façon d’incorporer le dépistage de MC et d’autres IO dans les voies de soins de routine

Remarques

Remerciements Nous remercions le personnel médical et administratif de la clinique Ubuntu, Site B Khayelitsha et Hannan Crusaid Clinic Gugulethu pour leur aide à l’étude. Nous remercions Sœur S Tsotoso, Sœur N Hoyi et Sœur L Twentiey de la clinique Ubuntu qui ont contribué à Nous remercions Médecins Sans Frontières et la Fondation VIH Desmond Tutu pour nous avoir permis de recruter des patients pour l’étude des cliniques qu’ils aident à soutenir Nous remercions Sean Beauman à IMMY pour avoir donné le test d’écoulement latéral des bandelettes d’antigène cryptococcique et pour avoir donné des conseils et soutien à leur utilisation Soutien financier Le travail a été soutenu par le numéro de subvention Wellcome Trust / Z // Z à NL et le numéro de subvention ANOVA Health Institute -A — et le Trust Charitable Hôpital St Georges GM est financé par le numéro de subvention Wellcome Trust Cette publication a été rendue possible grâce aux services de base et au soutien du Penn Center for AIDS Research, un institut national de Numéro de subvention du programme unded P AI à JN Conflits d’intérêts JPT a reçu un soutien financier de Wellcome Trust et un soutien administratif d’Immuno Mycologics NPG rapporte des subventions et des frais personnels de Pfizer et des frais personnels de MSD Pty Ltd, Fujifilm Pharmaceuticals et TerraNova, en dehors du Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit d’intérêts Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit. ont été divulgués