"Dan Ferro has taught some of the most
important singers of the 20th Century"
Brian Zeger - The Juilliard School
The Metropolitan Opera

"Intensive study of vocal technique as applied to the literature for active singers"

Aucune altération de la fonction endothéliale ou de la sensibilité à l’insuline avec 4 semaines d’inhibiteurs de la protéase du VIH Atazanavir ou Lopinavir-Ritonavir chez des sujets sains sans infection par le VIH: un essai contrôlé par placebo

Contexte La dyslipidémie seule n’explique pas entièrement l’augmentation des événements cardiovasculaires chez les patients recevant un inhibiteur de la protéase à base d’IP pour l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine. Certains IP, tels que l’indinavir, induisent directement un dysfonctionnement endothélial. vasodilatation dépendante de l’endothélium, vasodilatation induite par l’insuline et absorption de glucose dans tout le corps et la jambe lors de l’utilisation d’une perfusion d’insuline euglycémique hyperinsulinémique de 1 h, 40 mU / m2 / min ont été mesurées chez des hommes en bonne santé avant et après 4 semaines de traitement avec un placebo 12 hommes, avec 400 mg d’atazanavir par jour 9 hommes ou avec 400 mg de lopinavir et 100 mg de ritonavir deux fois par jour 9 hommesRésultats Âge médian 36 ans et indice de masse corporelle moyen ± écart-type 234 ± 26; calculé en poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres ne diffère pas entre les groupes Vasodilatation dépendante de l’endothélium, exprimée en pourcentage de variation de la réponse du flux sanguin des jambes à la perfusion artérielle intrafémorale de 15g / min du vasodilatateur endothélium-dépendant méthacholine, n’a pas changé après 4 semaines de traitement dans un groupe: variation moyenne en pourcentage ± ET, 154 ± 102 par rapport à la ligne de base et 242 ± 254 à la semaine 4 avec l’atazanavir P = 36, 76 ± 62 et 86 ± 79 respectivement avec le lopinavir -ritonavir P = 68 et 111 ± 86 et 127 ± 153, respectivement, avec placebo P = 63; La réponse au nitroprusside vasodilatateur indépendant de l’endothélium n’était pas différente à la semaine 4 pour aucun groupe, ni la vasodilatation induite par l’insuline ni l’absorption du glucose par l’insuline par les jambes ou l’ensemble du corps. valeurs étaient & gt; 1Conclusions Contrairement à la déficience dramatique observée avec l’indinavir, les nouveaux inhibiteurs de l’atazanavir et du lopinavir-ritonavir n’induisent pas de dysfonction endothéliale chez les sujets sains. Ainsi, la dysfonction endothéliale ne semble pas être un effet de la classe des médicaments. augmentation médiée des événements cardiovasculaires signalés chez les IP demeure incertaine

Le traitement antirétroviral combiné ARV pour l’infection par le VIH est associé à un risque accru d’infarctus du myocarde, en particulier avec les inhibiteurs de la protéase du VIH-1 [1, 2] Les données prospectives suggèrent que les troubles lipidiques associés à la thérapie ARV n’expliquent pas tout cela paludisme. risque accru [1] La dysfonction endothéliale est une étape initiale critique de l’athérogenèse qui contribue à la progression et aux manifestations cliniques de l’athérosclérose [3, 4] Les traitements ARV à base d’IP ont été associés à un dysfonctionnement endothélial [5] peut être responsable d’événements cardiovasculaires accrus pendant la thérapie PI qui ne sont pas simplement dus à des changements lipidiques associés à l’IP. Quatre semaines d’administration de l’inhibiteur du VIH-1 indinavir ont significativement altéré la fonction endothéliale chez des sujets sains et non infectés par le VIH. -8] L’ampleur de la dysfonction endothéliale induite par l’indinavir dans ces études était grande, comparable au degré voir n avec le diabète sucré de type 2 Cependant, l’indinavir est rarement utilisé en pratique clinique. Aux États-Unis, les nouveaux inhibiteurs de protéase atazanavir et l’association fixe de lopinavir et de ritonavir représentent près de 70% de l’utilisation totale des IP en août 2007. Nous avons émis l’hypothèse que le lopinavir-ritonavir aurait un effet négatif sur la fonction endothéliale, en raison de ses effets indésirables sur les paramètres lipidiques sériques [9, 10] ou, comme indiqué dans certaines études [10], la résistance à l’insuline. l’hypothèse selon laquelle l’atazanavir, qui ne provoque pas d’effets indésirables sur les lipides et l’insulinorésistance [10, 11], n’affecterait pas la fonction endothéliale. Dans un essai randomisé impliquant un groupe de sujets sains non obèses sans infection par le VIH, nous avons mesuré d’atazanavir, de lopinavir-ritonavir et d’un placebo, administrés chacun pendant 4 semaines, sur la vasodilatation dépendante de l’endothélium, la sensibilité à l’insuline au niveau de l’ensemble du corps et du muscle squelettique, nd effets de l’insuline sur le système vasculaire

Matériaux et méthodes

Sujets Les caractéristiques démographiques de tous les participants sont présentées dans le tableau 1 Tous les sujets n = 30 étaient des hommes d’âge moyen ± SD, 37 ± 1 ans qui étaient séronégatifs pour le VIH; étaient en bonne santé; n’étaient pas obèses graisse corporelle totale, ≤ 27% par balayage radiographique par absorptiométrie double; Lunar DPX-L, logiciel système 46b; étaient normotendus par les mesures du brassard, selon les critères du Comité national mixte VI [12]; avait des tests de tolérance au glucose par voie orale de 75 g, conformément aux critères de l’American Diabetes Association [13]; avait des profils lipidiques normaux, selon les critères du Programme national d’éducation sur le cholestérol III [14]; et ne prenaient pas de médicaments en vente libre ou sur ordonnance, y compris les suppléments à base de plantes Aucune des femmes qui ont été examinées pour l’étude répondaient au critère d’entrée dans la graisse corporelle Toutes les études ont été approuvées par l’Université d’Indiana. les conseils et tous les bénévoles ont donné leur consentement éclairé par écrit. Les sujets ont reçu pour instruction de maintenir leurs habitudes alimentaires et d’activité physique habituelles durant l’étude.

Caractéristiques de 30 participants masculins au départ et après 4 semaines de traitementTableau 1View largeDownload slideCaractéristiques de 30 participants masculins au départ et après 4 semaines de traitement. Médicaments d’étude Tous les médicaments pour perfusion vasculaire ont été dilués dans du sérum physiologique, atteignant des concentrations de 25 mg / mL de chlorure de méthacholine Clinalfa et 7 mg / ml de nitroprussiate de sodium Roche Laboratories Atazanavir capsules 200 mg; Reyataz; Bristol-Myers-Squibb et soft-gel capsules de lopinavir-ritonavir 133 mg de lopinavir et 333 mg de ritonavir; Kaletra; Abbott ont été aimablement fournis par leurs fabricants respectifs Les participants ont été assignés au hasard, en double aveugle, pour recevoir 400 mg d’atazanavir deux capsules de 200 mg par jour plus lopinavir-ritonavir placebo 9 hommes, 400 mg / 100 mg lopinavir-ritonavir 3 gélules molles, chacune contenant 1333 mg de lopinavir et 333 mg de ritonavir deux fois par jour avec de la nourriture plus atazanavir placebo 9 hommes, ou des placebos pour les deux médicaments 12 hommes Randomisation a été stratifiée par indice de masse corporelle de 24 ou 24, calculé en poids Trente hommes en bonne santé ont été étudiés entre novembre 2003 et septembre 2006 Les sujets ont été admis au Centre de recherche clinique général de l’Université de l’Indiana un jour avant le début de l’étude et le début de l’étude. ont été nourris avec un régime de maintien du poids Toutes les études vasculaires et métaboliques de la figure 1 ont été réalisées après un jeûne d’une nuit et l’abstinence de fumer. Les médicaments ont été administrés à 7 h le dernier jour de l’étude, ~ 1 h avant la perfusion de méthacholine et ~ 5 h avant la dernière heure de l’étude de clamp. Les sujets avaient le poids corporel, la taille, la fréquence cardiaque basale et la tension artérielle systolique et diastolique mesures prises au départ et après 4 semaines d’administration du médicament à l’étude

Mch, chlorure de méthacholine; SNP, nitroprusside de sodium Les mesures vasculaires ont été évaluées comme suit: Les mesures hémodynamiques 1 ont été obtenues en décubitus dorsal, comme décrit ailleurs [15] Le débit sanguin dans les jambes a été mesuré à l’aide d’une technique de thermodilution modifiée. après la mise en place du cathéter, puis le débit sanguin des jambes a été mesuré en réponse à des perfusions artérielles intrafémorales graduées de 5, 10 et 15 g / min du vasodilatateur endothélium-dépendante méthacholine Après une période de lavage après la perfusion de méthacholine, au cours de laquelle un retour de Le débit sanguin dans les jambes a ensuite été mesuré en réponse à des perfusions graduées de 175, 35 et 7 g / min du vasodilatateur sodium-endothélium-nitroprussiate de sodium. Par la suite, une étude pince hyperinsulinémique euglycémique décrite ci-dessous a été effectuée. début et a continué pendant au moins 240 min. Au cours de la quatrième heure de la perfusion d’insuline, Les 14 premiers sujets ont reçu une perfusion de NG-mono-méthyl-l-arginine L-NMMA à la fin de la pince. Données non représentées. Mesures métaboliques ont été évalués comme suit. Immédiatement après les évaluations initiales du débit sanguin des jambes, une étude de clamp hyperinsulinémique euglycémique avec une perfusion d’insuline de 40 mU / m2 / min a été initiée, comme décrit ailleurs [6] Les patients ont été étudiés en décubitus dorsal. dans une veine antécubitale pour perfusion de glucose, insuline et potassium Les artères fémorales et veineuses décrites ci-dessus ont été utilisées pour obtenir des échantillons sanguins. La technique de clamp était une modification de la méthode de DeFronzo et al [16] Intervalles de 5 min, et le taux de perfusion de glucose a été ajusté pour maintenir le niveau de glucose plasmatique cible normoglycémie, 90 mg / dL Les valeurs de glucose plasmatique veineux ont été mesurées d à intervalles de 20 minutes pendant les 3 premières heures de l’étude et à intervalles de 5 minutes pour la dernière heure de l’étude de la pince. La procédure de clamp a été poursuivie pendant au moins 240 min après l’initiation des perfusions d’insuline et de glucose. Méthodes de dosage Le glucose a été dosé par la méthode de la glucokinase au lit avec l’utilisation d’un appareil de Yellow Springs Instruments. L’adiponectine plasmatique, la résistine et les niveaux d’inhibiteurs de l’inhibiteur du plasminogène 1 ont été mesurés. mesurée par dosage immunologique LINCOPlex; Millipore Les lipides sériques ont été mesurés par des techniques enzymatiques standard Les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité ont été calculés selon la formule de Friedewald [17] Les taux d’atazanavir, de lopinavir et de ritonavir ont été mesurés par chromatographie liquide à haute performance. Le débit sanguin dans la jambe est exprimé en variation absolue et en pourcentage, pour compenser les différences au départ. La consommation de glucose dans le corps entier M a été calculée comme le taux moyen de perfusion de glucose normalisé pour le poids corporel et corrigé décrit par DeFronzo et al [16], avec l’utilisation des données d’une période de 1 h en retard dans la période de clamp 160-220 min après l’initiation avant que les agents vasoactifs ont été perfusés Cette période de temps a été utilisé pour éviter l’effet de L- Infusion de NMMA sur les résultats d’absorption de glucose Différences artérioveineuses de glucose – niveau de glucose artériel moins niveau de glucose veineux ont été calculés toutes les 5 min pendant la dernière heure de l’étude de clamp L’absorption de glucose a été calculée comme le produit de la mesure du débit sanguin dans les jambes par la différence de glucose artérioveineuse pendant la dernière heure de l’étude de pince.Analyse statistique Le paramètre final prédéfini était endothélium-dépendant vasodilatation, exprimée par l’augmentation du débit sanguin dans la jambe par rapport au changement initial de la réponse à la méthacholine maximale 15g / min [6] L’étude a montré une variation inter-bras de 1 SD par un test t de Student jumelé à 80% Dans nos données d’une étude antérieure sur l’indinavir [8], le changement moyen en pourcentage ± écart-type par rapport au départ dans le flux sanguin dans les jambes pendant les doses maximales de méthacholine était de 145 ± 80 par rapport aux valeurs initiales. Dans l’étude actuelle, nous avions le pouvoir de détecter des changements intra-bras de 80% par rapport à la ligne de base, un changement considérablement inférieur à ce qui a été observé avec l’indinavir. ean ± SD Un test t de Student apparié a été utilisé pour comparer les différences intra-bras dans les variables métaboliques et vasculaires avant et après administration Pour comparer les résultats entre les bras, une analyse de variance a été utilisée pour les variables continues et le test exact de Fisher a été utilisé pour les variables catégoriques La signification statistique a été définie comme P⩾05 Les analyses ont été réalisées avec SAS, version 91 SAS Institute

Résultats

Les taux plasmatiques d’adiponectine, de résistine et d’inhibiteur de l’activateur du plasminogène 1 n’ont pas varié dans les groupes 1, mais les augmentations statistiquement significatives des taux sériques d’aminotransférases sont survenues uniquement dans le groupe 1. Le taux de cholestérol total a augmenté de façon statistiquement significative seulement avec le placebo, mais dans l’analyse globale de la variance, le changement dans les niveaux de cholestérol a augmenté légèrement mais statistiquement significatif dans la bilirubine totale avec le placebo. entre les groupes n’était pas statistiquement significatif Les niveaux de triglycérides ont augmenté statistiquement significativement seulement avec l’augmentation du niveau de triglycérides lopinavir-ritonavir, de 77 ± 29 mg / dL à 128 ± 48 mg / dL; P = 002; pour différence entre les groupes, P = 002 Les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse densité et de cholestérol à lipoprotéines de haute densité n’ont varié dans aucun groupe, alors qu’une augmentation du taux de cholestérol à lipoprotéines de haute densité est survenue uniquement dans le groupe placebo. La différence de glucose artério-veineuse, l’absorption du glucose dans les jambes et l’absorption du glucose dans l’ensemble du corps n’ont été affectées par aucun traitement étudié. Les sujets avaient respectivement les niveaux de prédose et de plasma plasmatique postdose suivants: atazanavir, 049 ± 069 μg / mL et 123 ± 119 μg / mL; lopinavir, 520 ± 517 mg / ml et 761 ± 191 mg / ml; ritonavir, 033 ± 035 mg / mL et 056 ± 034 mg / mL

Tableau 2Voir grand DiapositiveDétaillées de clamp clamp glycémique hyperinsulinémique au départ et après 4 semaines de traitement pour 30 participants de sexe masculin Tableau 2Voir grandDownload slideEuglycémique mesures de pince hyperinsulinémique au départ et après 4 semaines de traitement chez 30 participants masculins Effets vasculaires La pression artérielle moyenne a légèrement diminué avec le traitement par lopinavir-ritonavir. 94 ± 6 mm Hg à 91 ± 6 mm Hg P = 03 Tableau 3 Débit sanguin dans les jambes augmenté en fonction du vasodilatateur endothélium-dépendante de la méthacholine avant et après le traitement avec les deux médicaments à l’étude et avec le placebo Le critère principal de la vasodilatation endothélium-dépendante – l’augmentation de la variation du pourcentage de débit sanguin dans la jambe en réponse à la méthacholine maximale de 15 mg / min – n’a pas changé significativement après l’un des traitements de l’étude avec le traitement par lopinavir-ritonavir. placebo figure 2C, les courbes dose-réponse étaient très similaires avant et après t Avec l’atazanavir figure 2A, l’augmentation du flux sanguin dans les jambes après l’administration du médicament à l’étude n’était pas statistiquement différente de la valeur initiale. P = 36 Le débit sanguin des jambes en réponse à l’insuline augmente de manière similaire dans tous les bras, avant et après étude table de traitement 3

Tableau 3View largeTélécharger la lameMesures hémodynamiques et vasculaires au départ et après 4 semaines de traitement chez 30 participants masculins Tableau 3Voir grandTélécharger Diapositives hémodynamiques et vasculaires au départ et après 4 semaines de traitement chez 30 participants masculins

Figure 2View largeTélécharger la diapositive A, Variation moyenne en pourcentage ± SEM dans le flux sanguin des jambes par rapport aux valeurs initiales pendant la perfusion graduée de méthacholine, avant et après 4 semaines de traitement par atazanavir, chez 9 hommes sains participant à l’étude P = 36 la dose maximale de 15 g / min B, variation moyenne en pourcentage ± écart-type dans le flux sanguin des jambes pendant la perfusion graduée de méthacholine, avant et après 4 semaines de traitement par le lopinavir-ritonavir, chez 9 participants masculins en bonne santé. t test de la différence à la dose maximale de 15 g / min C, variation moyenne en pourcentage ± écart-type dans le flux sanguin des jambes par rapport à la valeur initiale pendant la perfusion graduée de méthacholine, avant et après 4 semaines de placebo, chez 12 hommes sains par test t de Student apparié pour la différence à la dose maximale de 15g / min Post, post-traitement; Pre, prétraitement Figure 2Voir grandDownload slideA, Variation moyenne en pourcentage ± SEM dans le flux sanguin des jambes pendant la perfusion graduée de méthacholine, avant et après 4 semaines de traitement par atazanavir, chez 9 hommes sains participant à l’étude P = 36, par t différence à la dose maximale de 15 g / min B, variation moyenne en pourcentage ± écart-type dans le flux sanguin des jambes par rapport à la valeur initiale pendant la perfusion graduelle de méthacholine, avant et après 4 semaines de traitement par lopinavir-ritonavir chez 9 hommes sains Test t de Student apparié pour la différence à la dose maximale de 15 g / min C, Variation moyenne en pourcentage ± écart-type dans le flux sanguin des jambes par rapport à la ligne de base pendant la perfusion graduée de méthacholine, avant et après 4 semaines de placebo. 63, par test t de Student apparié pour la différence à la dose maximale de 15 g / min Post, post-traitement; pré, prétraitement

Discussion

o l’altération dramatique de la vasodilatation dépendante de l’endothélium chez les sujets sains observés avec un traitement de 4 semaines avec l’indinavir VIH-1 PI plus ancien [6-8] Ces observations suggèrent que la dysfonction endothéliale n’est pas un effet de la classe des médicaments IP. des données sur l’insuline [5-8] et des modèles expérimentaux [18-22] ont impliqué des IP comme cause de l’endothélium dysfonctionnement Le mécanisme semble altérer la biodisponibilité de l’oxyde nitrique [8, 19] Stein et ses collègues [5] ont documenté une dyslipidémie et un dysfonctionnement endothélial sévère dans une étude observationnelle transversale de sujets ayant reçu un traitement antirétroviral à base d’IP à long terme. 70 mois, qui comprenaient 31 mois de traitement avec un IP, mais pas chez ceux qui avaient reçu un traitement contre le VIH sans un IP De manière importante, la moitié des sujets recevant un traitement par PI dans ce stud y a reçu le PI indinavir [5] Des études plus récentes, dans lesquelles peu de sujets ont reçu l’indinavir, n’ont pas confirmé le rôle des schémas thérapeutiques antirétroviraux contenant des IP dans le dysfonctionnement endothélial [23] En fait, il existe une tendance statistiquement non significative de meilleure fonction endothéliale mesuré par dilatation médiée par le flux brachial chez les sujets recevant principalement des IPs nelfinavir et lopinavir-ritonavir dans cette étude [23] De même, l’utilisation du PI lopinavir-ritonavir était le prédicteur le plus fortement étudié de la meilleure fonction endothéliale par dilatation médiée par débit brachial dans une petite étude transversale [24] Bien que tous les IP n’aient pas été examinés de cette manière, dans les études impliquant des sujets sains, seul l’indinavir a été impliqué comme cause de dysfonction endothéliale [6-8]; En accord avec nos résultats, l’administration de lopinavir-ritonavir à 6 sujets sains pendant 4 semaines a conduit à une augmentation statistiquement non significative du débit sanguin de l’avant-bras pendant la perfusion d’acétylcholine, par rapport à la valeur initiale [25]. seuls l’indinavir et le ritonavir ont été systématiquement impliqués dans le dysfonctionnement endothélial. Dans notre étude, seule une dose quotidienne totale de 200 mg de ritonavir à faible dose a été utilisée, ce qui peut entraîner une exposition insuffisante à un dysfonctionnement endothélial. effets du métabolisme lipidique [26], différents IP semblent avoir des effets divergents sur la fonction endothéliale Aucun effet sur le métabolisme du glucose, y compris l’absorption de glucose et l’absorption du glucose dans l’organisme par l’insuline, n’a été observé après 4 semaines d’administration. études qui ont démontré une absorption réduite du glucose dans l’ensemble du corps, ou une résistance à l’insuline, après 4 semaines d’indi administration de navir avec une dose d’insuline clamp similaire à celle utilisée dans la présente étude [6, 27] Des résultats négatifs similaires ont été observés avec le lopinavir-ritonavir administré pendant 4 semaines à des sujets sains [9], bien que 5 jours d’administration de lopinavir-ritonavir Résistance dans une étude [10] Nous n’avons pas observé d’augmentation des taux d’adiponectine avec les deux médicaments de l’étude, contrairement à l’indinavir [6, 28] et au lopinavir-ritonavir [28]. Nous avons observé une augmentation des taux de bilirubine indirecte atazanavir [29] Les taux de triglycérides augmentaient avec le lopinavir-ritonavir, tandis que les taux de cholestérol total et de basse densité ne changeaient pas, ce qui est similaire à ceux d’autres études impliquant des sujets sains [10, 28]. et les taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité avec le placebo ne sont pas clairs. Les limites de cette étude comprennent un nombre relativement faible de sujets et un temps d’observation court, Cependant, une fonction endothéliale significative a été documentée avec le PI indinavir dans plusieurs études incluant moins de sujets étudiés pendant une période de temps similaire [6, 8]. Il est également possible qu’un dysfonctionnement endothélial retardé puisse survenir. avec des IP comme le lopinavir-ritonavir en raison de l’élévation à long terme des taux de triglycérides et de lipoprotéines potentiellement athérogènes Comme les sujets sans infection par le VIH ont été étudiés, nos données ne permettent pas d’évaluer l’effet de l’infection par le VIH sur la fonction endothéliale. inhibiteurs de la transcriptase nucléosidique [30] sur le dysfonctionnement endothélialNous concluons que les PI atazanavir et lopinavir, administrés pendant 4 semaines à des sujets non obèses en bonne santé, n’induisent pas de dysfonction endothéliale ou de résistance à l’insuline. Les mécanismes qui sous-tendent la divergence endothéliale dysfonctionnement vu avec l’utilisation de l’indinavir [6-8] méritent une étude plus approfondie Becau En raison de la grande diversité métabolique et vasculaire des agents PI existants, il sera important d’étudier les effets de tous les IP, à la fois dans l’utilisation clinique courante et dans le développement clinique, pour leurs propriétés métaboliques et vasculaires

Remerciements

Nous sommes redevables aux participants qui se sont portés volontaires pour cette étude, au personnel du Centre de recherche clinique général de l’Université d’Indiana et à Kathy L Flynn et Gina-Bob Dubá pour la gestion des références. Les employés d’Abbott et Bristol-Myers-Squibb ont examiné manuscrit avant soumission et commentaires fournis, mais n’ont pas été impliqués dans l’approbation de la version finale ou de la décision concernant la soumission de la revue. Soutien financier Instituts nationaux de santé HL72711 et M01-RR00750 et cadeaux de médicaments des laboratoires Abbott et Bristol-Myers-SquibbPotential a été consultant ou a reçu un soutien de recherche d’Abbott, de Bristol-Myers-Squibb, de GlaxoSmithKline et de Merck Tous les autres auteurs: aucun conflit